11/05/2014
ENDOMETRIOSIS, HISTORIA DE UNA ENFERMEDAD SOCIAL
Dr. Felipe A. Jofré.
Jefe del Depto. de Medicina Reproductiva y Endometriosis Center, Servicio de Ginecologia, Hoospital Universitario, Fundación Favaloro
Cuando me pidieron que hiciera una nota para nuestra pagina sobre endometriosis, pensé en escribir algo fuera de lo habitual acerca de una patología. Y así pensé en narrar mi humilde experiencia de casi veinte años de atención a pacientes con este problema.
Durante mi residencia en el Hospital Rivadavia de Buenos Aires, tuve mis primeros contactos con esta patología en mujeres muy jóvenes que, en ese momento, eran sometidas a cirugía convencional. En muchos casos, se podía hacer muy poco o casi nada de cirugía conservadora. Por lo tanto, se las condenaba al dolor crónico y a la infertilidad para siempre, ya que a fines de los ochenta recién comenzaba la fertilización asistida en la Argentina, y su acceso era más que limitado.
Luego de terminada mi residencia con gran interés en la patología y habiendo dado mis primeros pasos en Laparoscopia con el doctor Enrique Bagnati, comencé a realizar mi especialización haciendo un curso de Microcirugía y Laparoscopia en el Hospital Británico de Buenos Aires durante un año.
En esa época, realizábamos de tres a cinco cirugías por semana, lo que nos permitió, en poco tiempo, ver una cantidad importante de pacientes con esta enfermedad. Pero a medida que veíamos más pacientes, nos íbamos sintiendo incapaces de brindar una solución a sus problemas. Por un lado, la tasa de recurrencia era elevada: cada paciente con endometriosis extensa tenía recurrencia en casi el 50% de los casos, dentro de los dos primeros años, lo que hacía que a muchas hubiera que operarlas tres, cuatro o más veces, con los consiguientes riesgos y complicaciones que, gracias a Dios, fueron pocos. Pero, además, veíamos que nuestras pacientes tenían muchos problemas personales, de pareja, familiares y laborales producto de su dolor y su enfermedad.
En ese momento, trabajábamos en conjunto con la sección Reproducción, y una de las psicólogas, la licenciada Patricia Alkolombre, se ofreció a ayudarme con estas pacientes. Decidimos hacer una reunión mensual, coordinada por ambos, para examinarlas y escucharlas. Esta modalidad nos hizo descubrir una instancia que, años después, generaría la creación del Endometriosis Group, que hoy ya tiene once años de existencia. Durante trece años realizamos esas reuniones mensuales, que nos brindaron una cantidad de conocimientos no médicos que, hoy, marcaron quizás las diferencias con otros colegas, ya que esas pacientes nos dieron una posibilidad única: la de escucharlas y tratar de entender sus problemas, y de ver de qué manera podíamos tratar de ayudarlas desde el punto de vista médico.
Hablar de endometriosis es hablar de una enfermedad que sufre una de cada seis mujeres en la plenitud de su vida reproductiva, la cual afecta a su etapa de formación profesional de máxima capacidad laboral y, de igual manera, su desarrollo como mujer, esposa y madre, ya que interfiere con las relaciones de pareja por ser causal de infertilidad.
En 1997, después de trabajar casi en forma anónima y sin conseguir sostén económico ni siquiera para fotocopias, recibimos colaboración de la Endometriosis Association de los Estados Unidos. Esta asociación, con su subsidiaria en Latinoamérica y en el Caribe, bajo la supervisión de Eleuze Mendonça, nos ha brindado apoyo a nuestro grupo en múltiples ocasiones, reconociéndonos como el único grupo soporte en la Argentina. Además, me invitaron a conformar el Advisory Board de dicha entidad, junto con distinguidos especialistas a nivel mundial.
Desde el primer momento, nuestro grupo tuvo como lema: “Atención, contención, diagnóstico y tratamiento a la mujer con endometriosis”. Esto, que parece una simple frase, nos llevó a conformar un grupo interdisciplinario con especialistas en Psicología, Cirugía General, Coloproctología, Urología, Nutrición, y terapeutas físicos. Pudimos posicionarnos en un abordaje completo con muy buenos resultados, ya que la paciente participaba activamente de la toma de decisiones en referencia con sus tratamientos. Esto se consolidó cuando, en 2005, participamos del Congreso Mundial en Maastricht, Holanda –el lema del congreso era “La mujer como socia”—, y presentamos nuestra experiencia junto a las licenciadas Alkolombre y De Rosa, y a los doctores Penalva, Fernández y Gaeta.
En el 2000, veíamos una diversidad de tratamientos muy grandes, al menos en nuestro país, y nuestro grupo decidió realizar la primera Jornada de Consenso en Endometriosis, con el apoyo de la industria farmaceutica. Invitamos a participar a cien especialistas de gran parte del país y nos apoyaron seis sociedades científicas. Éste fue el puntapié inicial para que otro colega amigo, el profesor doctor Luis Auge, iniciara las gestiones para la creación de la Sociedad Argentina de Endometriosis, que se creó en octubre de 2001.
Hoy, la endometriosis pasó a ocupar un lugar de relevancia dentro de las enfermedades ginecológicas, porque las pacientes empiezan a tener mayor información acerca de la patología y sus síntomas, pese a que su diagnóstico a través de la laparoscopia disminuyó en nuestro medio porque ya no forma parte del algoritmo del estudio de la mujer infértil, y porque todavía sigue sin ser una vía de abordaje estándar para la patología anexial ya que muchos servicios públicos y privados carecen del acceso a la laparoscopia.
La endometriosis es una enfermedad tan proteiforme y enigmática, como hemos expresado en otras oportunidades, que pretender conocer cuál será el futuro que nos permita un mayor conocimiento de ella es una tarea difícil. De lo que sí estamos seguros es de que la investigación básica y clínica sobre los temas más controvertidos será la que nos permitirá progresar en los aspectos en que, sin duda, debería profundizarse. Estos son la etiopatogenia, es decir todo lo referido al conocimiento del inicio y desarrollo de ella, las causas de las altas tasas de recidiva y los verdaderos mecanismos de la infertilidad asociada, el diagnóstico con métodos no invasivos, tales como la imagenología, los marcadores plasmáticos, los marcadores genéticos, etcétera.
Con respecto a la etiopatogenia, sólo logra implantarse en la cavidad peritoneal en un porcentaje que no excede el 10-12% de ellas, con un mayor incremento en aquellas con problemas de tipo obstructivo o con aumento de la cantidad de sangre menstrual. Esto nos sugiere que, en ese 10% de las pacientes que desarrolla la enfermedad, existe algún factor que las diferencia del 90% restante, en las cuales ese tejido es eliminado por los mecanismos encargados de ello en la cavidad peritoneal.
En su reciente visita a la Argentina, el profesor Jacques Donnez nos contaba acerca de una visión antropológica de la enfermedad. Esto está dado porque, hace 100 ó 200 años atrás, las mujeres menstruaban de diez a doce veces en toda su vida, lo que era axial, ya que la expectativa de vida era de 35-40 años y, como las mujeres se embarazaban muy jóvenes, entre los embarazos y los períodos de lactancia, los períodos de amenorrea eran extremadamente largos.
Sobre la base de los conocimientos genéticos actuales, se ha podido conocer que, en el endometrio de las pacientes con endometriosis, existe una expresión génica alterada que lo diferencia del de aquellas que no desarrollan la enfermedad. En general, estos factores genéticos no actúan en forma aislada, sino en conjunto con factores ambientales y dietarios que determinan la susceptibilidad a la aparición, desarrollo y recidiva de la enfermedad.
Los resultados que publicó el Grupo Internacional para la Investigación de la Genética de la Endometriosis ―dados por la australiana Susan Treolar y por el inglés Stephan Kennedy— sobre más de 2300 familias de pacientes con la patología y que tuvieran dos o más familiares directos afectados por la enfermedad, permitieron descubrir que son múltiples los genes candidatos relacionados con la endometriosis. Sugieren, además, que la región del genoma en que éstos se agrupan es el cromosoma 10, brazo largo (q) locus 26.
Esto permitió asegurar que la endometriosis es una enfermedad poligénica con una incidencia aumentada en pacientes con parientes del primer grado de 1 en 5, comparada con la incidencia de la población general, que es de en 1 en 9.
La diferente expresión de múltiples genes (muchos de ellos sobreexpresados o infraexpresados) está relacionada con la alteración de los diversos procesos celulares que ocurren en el endometrio de pacientes con esta enfermedad. Muchas de estas ya conocidas —tales como el aumento de la actividad proliferativa, de la actividad de la familia de las metaloproteinasas, de los factores angiogénicos, la disminución de la apoptosis celular, una mayor expresión de la enzima P450 aromatasa, entre otras—, están reguladas por una diferente expresión en los genes del receptor de progesterona en sus dos isoformas RPA/RPB. Esta alteración del receptor de progesterona, que muestra un descenso del índice RPB/RPA por reducción de la isoforma B, provoca como consecuencia una resistencia a la acción de la progesterona, y permite sugerir a muchos autores que la endometriosis es una enfermedad progesterónica resistente. Así también esta aberrante expresión génica permite que varias citoquinas, factores de crecimiento, integrinas y prostaglandinas estén elevadas en el endometrio de pacientes con esta enfermedad, y contribuyen a afectar a la comunicación entre las células epiteliales y estromales del endometrio. Incrementan además la alteración de la relación del receptor de progesterona, aumentando aún más su resistencia progestínica y alterando su maduración y desarrollo.
Los factores ambientales, tales como la familia de los hidrocarburos aromáticos clorados, son resistentes a la degradación y tienen una importante actividad lipofílica, lo que les permite contaminar alimentos como la leche, la carne, el pescado, las verduras, etcétera. Esta manera, entonces, es la forma más probable de exposición de los humanos a dichas toxinas. Estas sustancias se mueven libremente dentro de las células, produciendo interferencia con los procesos genéticos celulares, uniéndose al ADN de ellas, alterando los receptores de esteroides, actuando a través de la disrupción endocrino protiótica e interfiriendo con un sinnúmero de procesos enzimáticos y su trasporte sérico. En los receptores de la inflamación, activan mecanismos de inflamación local y aumentan la expresión de citoquinas como la TNFalfa, IL-8 y IL-6 ,alterando la diferenciación tisular. A nivel del receptor de progesterona, la dioxina produce, tanto in vitro como in vivo, una alteración similar a las evidenciables en pacientes con endometriosis con una reducción de la relación PRB/RPA, creando una mayor insensibilidad a la acción de la progesterona. A nivel del receptor de estrógenos, produce una acción antagonista sobre la isoforma alfa, reduciendo la inducción del receptor estrogénico.
Siguiendo con esa línea de investigación, K. Osteen analizó la expresión endometrial del receptor de progesterona en mujeres con endometriosis, comparadas con un grupo control cuyo endometrio fue expuesto in vitro a dioxinas (TCDD). Se observó una disminución de la sensibilidad a la progesterona en el endometrio de mujeres con la enfermedad, lo cual está relacionado con un patrón de expresión alterado del receptor de progesterona. Pero también observaron que los TCDD actúan de forma similar, produciendo una reducción de la isoforma B del receptor de progesterona, lo cual incrementa la expresión de las metaloproteinasas en el estroma endometrial, alterando la comunicación entre las células del estroma con las células epiteliales endometriales, y favorece así el desarrollo de la enfermedad, alterando la ventana de implantación en el endometrio eutópico, con la consiguiente baja en la tasa de embarazos.
Terapéutica inmunomodeladora y antiinflamatoria
Su objetivo es disminuir la actividad inflamatoria de la endometriosis sin bloquear el ciclo ovulatorio, para así lograr el alivio del dolor y, tal vez, la mejoría de la fertilidad. Entre los agentes inmunomoduladores, contamos con los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) involucrada en el desarrollo de prostaglandinas, con la finalidad de bloquear la producción de ellas, mejorando el dolor y aumentando la implantación endometrial, así como el porcentaje de embarazo, a través de la disminución de la contractibilidad uterina.
Terapia antihormonal
Antagonistas y moduladores de la progesterona
De los antagonistas de la progesterona, la mifeprostona o RU 486 es la más utilizada. Es un antiprogestacional potente con un efecto inhibidor sobre las células endometriales humanas, que produce una reducción en las lesiones endometriósicas del orden del 55%.
Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (Asoprisnil) actúan a través de un efecto agonista de la isoforma RP B del receptor, incrementando la relación RPB/RPA con un efecto antiproliferativo en el endometrio, sin el riesgo de hipoestrogenismo.
Antagonistas y moduladores de los estrógenos
El uso de los inhibidores de la aromatasa, descriptos por primera vez en humanos por Takayama en un grupo de mujeres posmenopáusicas con endometriosis asociada al dolor, mostró una reducción del estradiol circulante del 50%, además de una acción directa sobre el endometrio y el foco endometriósico, con una mejoría clínica manifiesta. Esto ha sido demostrado tanto in vitro como in vivo, utilizando anastrazole y letrozole, mostrando una acción directa sobre la reducción de la proliferación celular y sobre el incremento de la apoptosis de células epiteliales del endometrio eutópico de pacientes con endometriosis; se puede augurar así un efecto beneficioso como opción terapéutica. Dado que los inhibidores de la aromatasa no logran bloquear la foliculogénesis en pacientes premenopáusicas, se ha utilizado en éstas, junto con anticonceptivos orales, gestágenos o los análogos del Gn Rh, para lograr un estado de hipoestrogenismo que facilita la acción específica de los inhibidores de la aromatasa sobre el tejido endometriósico, contribuyendo de este modo a una nueva modalidad terapéutica.
Ámsterdam y Bulun demostraron que la asociación de anastrazole con etinilestradiol y levonorgestrel es muy útil en pacientes con endometriosis refractarias al tratamiento para el dolor. Recientemente, el mismo autor hizo una revisión acerca del uso de los inhibidores de aromatasa en la endometriosis, definiéndola como la nueva generación en el tratamiento, comparando dicha medicación con la aparición de los análogos del Gn Rh en la década de los ochenta. Canis y colaboradores demostraron una mayor actividad aromatasa en las células epiteliales endometriales que en las del estroma en la endometriosis profunda o del tabique rectovaginal.
D. Adamson, en una reciente publicación, hace un detallado análisis acerca de la utilidad de la laparoscopía y de las técnicas de fertilización asistida, dejando muy en claro que el tratamiento debe adecuarse a cada paciente.
En la década de los consensos, Nezhat y Giudice analizan el estado actual de la utilidad de la laparoscopía en la mujer con endometriosis e infertilidad. Si bien reconocen los buenos resultados con las técnicas de fertilización in vitro y con la ovodonación en pacientes malas respondedoras, consideran de utilidad la laparoscopía, luego de la cual se logran embarazos, tanto en forma espontánea como con nuevos ciclos de fertilización en mujeres que ya han tenido dos o más ciclos fallidos de in vitro. Por otro lado, Esinler y colaboradores evaluaron los resultados de tratamientos de FIV-ICSI posteriores a quistectomias laparoscópicas y constataron en ellas una disminución de la reserva ovárica, una disminución en la cantidad y calidad ovocitaria, y un mayor requerimiento de dosis de FSH para la estimulación.
Otra variante ante pacientes complejas con endometriosis fue realizada primariamente en la Universidad de Cornell por el grupo de Zev Rosenwacs y, más recientemente, por J. Donnez y colaboradores. Consistió en el homotrasplante de corteza ovárica en pacientes que habían sido ooforectomizadas en las que, luego del trasplante, se observó actividad folicular y neovascularización a los tres meses de reimplantado el tejido ovárico.
Quizás dentro de los tratamientos no convencionales se encuentre la punción aspiración de los endometriomas, que en nuestra opinión debe ser el último recurso terapéutico para realizar en una paciente con un quiste endometriósico, con múltiples cirugías previas, con un importante compromiso pelviano, sumado en muchos casos a una falla en la reserva ovárica.
Todas estas modalidades terapéuticas planteadas requieren de futuras investigaciones que corroboren tanto la experiencia lograda en animales de experimentación como de alguno de los logros obtenidos con experiencias en humanos. Pero lo más importante en el diagnóstico y tratamiento de esta compleja enfermedad es ver a la paciente como lo que realmente es: una mujer con una problemática particular, a quien debemos dedicarle todo nuestro tiempo y sapiencia, para poder trabajar junto a ella en pos de lograr la mejor calidad de vida que le podamos ofrecer. Éste, sin lugar a dudas, es nuestro mayor desafío.
