29/08/2025
Interessanter Artikel mit einer erneut unschönen Nachricht, die Pstienten in den USA betrifft, deren Zulassungsbehörde die FDA ist:
https://www.insights.phyusionbio.com/p/from-breakthrough-to-breakdown-the?utm_medium=web
Übersetzt und zusammengefasst durch KI
Von Durchbruch zu Zusammenbruch: Der 900-Millionen-Dollar-Ablehnungsbrief der FDA
Die Ablehnung von RP1 signalisiert eine regulatorische Zeitenwende
Sean Khozin, MD, MPH – 22. Juli 2025
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Ein neuer regulatorischer Realitätsschock
Am 22. Juli 2025 erhielten wir alle einen ernüchternden Weckruf:
Die FDA schickte Replimune einen Complete Response Letter (CRL) für RP1, die onkolytische Virus-Therapie.
Dies scheint das Ende einer Ära zu markieren, in der wissenschaftliches Potenzial und medizinischer Bedarf manchmal über methodische Perfektion gestellt wurden.
Binnen Stunden verlor Replimunes Aktie drei Viertel ihres Wertes (von über 12 $ auf ca. 3 $).
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Die Wissenschaft hinter RP1
RP1 ist ein genetisch veränderter Herpes-simplex-Virus, konstruiert mit:
• GM-CSF, um Immunzellen zu aktivieren.
• GALV-GP-R⁻, um die Virusausbreitung im Tumor zu verstärken.
Mechanismus:
Direkter Tumorzerfall + Aktivierung des Immunsystems → systemische Bekämpfung auch entfernter Metastasen.
Die IGNYTE-Studie (140 Patient:innen mit anti-PD-1-refraktärem Melanom) zeigte:
• 32,9 % Gesamtansprechrate,
• 15 % Komplettremissionen.
➡ Das war besser als T-VEC, dem bislang einzigen zugelassenen onkolytischen Virus (16,3 % anhaltendes Ansprechen).
Nach klassischen Kriterien schien RP1 reif für eine beschleunigte Zulassung in den USA.
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Warum die FDA „Nein“ sagte
Die Ablehnung beruhte nicht auf mangelnder Wirksamkeit, sondern auf methodologischen Fragen:
• Die Studie war nicht „angemessen und gut kontrolliert“ – ein Begriff mit präziser juristischer Bedeutung.
• Da alle Patient:innen RP1 + Nivolumab erhielten, ließ sich der Beitrag von RP1 allein nicht bestimmen.
• Kernproblem: Attribution der Wirkung.
Die Komplexität und Synergie, die RP1 wissenschaftlich attraktiv machten, machten es gleichzeitig regulatorisch schwer bewertbar.
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Der Einfluss von Vinay Prasad
Im Mai 2025 wurde Dr. Vinay Prasad Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).
Er ist ein bekannter Kritiker der beschleunigten Zulassungen auf Basis von Surrogatendpunkten.
Unter seiner Führung wurde die regulatorische Messlatte deutlich höher gelegt.
Schon bei seiner Ernennung fiel der Biotech-Index XBI um 6 %.
➡ Die Ablehnung von RP1 ist auch ein Signal für den Kurswechsel der FDA: mehr methodische Strenge, weniger Flexibilität bei hohem medizinischen Bedarf.
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Das Zulassungsparadox
Vergleich mit Lifileucel (Amtagvi):
• Zugelassen in den USA im Februar 2024 für dieselbe Patientengruppe.
• 31,5 % Ansprechen, ähnlich wie RP1.
• Unterschied: Lifileucel wurde als Monotherapie getestet → klarere Attribution.
➡ Timing und Studiendesign entschieden über „Ja“ bei Lifileucel (2024) und „Nein“ bei RP1 (2025).
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Folgen für Replimune & Biotech-Sektor
• Replimunes Aktie stürzte um 77 % ab.
• Ohne beschleunigte Zulassung fehlen Mittel für teure Phase-III-Studien.
• Biotech-Finanzierung ist ohnehin im Abwärtstrend (–57 % YOY bis Mai 2025).
• Analysten senkten Kursziele drastisch (z. B. Wedbush von 19 $ auf 4 $).
➡ Das Risiko für kleine Biotechfirmen steigt enorm. Viele könnten scheitern oder müssen früh Partnerschaften eingehen.
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Das Dilemma der Innovation
• Seit T-VEC (2015) wurde kein weiteres onkolytisches Virus zugelassen.
• Diese Therapien funktionieren über komplexe Immunmechanismen, die schwer zu messen sind.
• Die FDA fordert nun streng eine Analyse der Einzelkomponenten – schwer umsetzbar bei Synergie-Therapien.
➡ Die aktuelle regulatorische Logik passt nicht gut zu innovativen Kombinations- und Immuntherapien.
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Klinische und ethische Fragen
• Ärzt:innen nennen die Therapielandschaft nach PD-1-Inhibitoren ein „medizinisches Wüstengebiet“.
• RP1 hätte echten Fortschritt gebracht.
• Größere randomisierte Studien (RCTs) sind in dieser Patientengruppe aber oft praktisch und ethisch schwer durchführbar.
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Strukturelle Implikationen
• Einarmige Studien haben künftig geringe Chancen auf Zulassung.
• Kombinationstherapien benötigen strengere Designs mit klarer Beitragsermittlung.
• Biotech-Investoren werden vorsichtiger → Kapital fließt nur noch zu großen, etablierten Plattformen.
Kleinere Firmen geraten unter Druck → mehr Fusionen, weniger Vielfalt.
➡ Gefahr einer Verarmung der Innovationslandschaft im Bereich Onkologie.
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Fazit – Die Kosten der Gewissheit
• Unter Prasad setzt die FDA auf methodische Rigorosität statt klinischer Dringlichkeit.
• Langfristig kann das Patient:innen vor nutzlosen Therapien schützen.
• Kurzfristig führt es zu weniger Innovation, weniger Kapital und weniger Optionen für Schwerkranke.
➡ RP1 wird als Wendepunkt in Erinnerung bleiben – als Therapie mit Potenzial, die an der neuen Regulierungsphilosophie der FDA in den USA scheiterte.
FDA's RP1 Rejection Signals Regulatory Transformation
