ALK Lungenkrebs Patientenwissen

19/12/2025

Die Geschichte der Lorla
Folge 2 : Breaking Good - die Heisenbergs in den La Jolla Laboratories

Nachdem die Ziele definiert waren, konnten die Chemiker an die Arbeit gehen. Wer Walther White in ‘Breaking Bad’ gesehen hat, weiß wie das in etwa ablief! Die Heisenbergs von Pfizer beschrieben das nach getaner Arbeit so:

“Mithilfe von strukturbasiertem Wirkstoffdesign, lipophiler Effizienz und Optimierung auf Basis physikalischer Eigenschaften wurden hochwirksame makrozyklische ALK-Inhibitoren mit guter Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME), geringer Neigung zum p-Glykoprotein-1-vermittelten Efflux und guter passiver Permeabilität hergestellt.
Diese strukturell ungewöhnlichen makrozyklischen Inhibitoren waren wirksam gegen Wildtyp-ALK und die klinisch berichteten ALK-Resistenzmutationen.
Es wurden erhebliche synthetische Herausforderungen bewältigt, indem neuartige Umwandlungen genutzt wurden, um die Verwendung dieser Makrozyklen in Paradigmen der Wirkstoffforschung zu ermöglichen.” [1]

Und das Ergebnis konnte sich sehen lassen:
Gestatten, meine Name ist PF-06463922
[ (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile ],
ein makrozyklischer Inhibitor der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und des c-ros-Onkogens 1 (ROS1) mit präklinischer Exposition im Gehirn und breitem Wirkspektrum gegen ALK-resistente Mutationen 😉
Die Lorla war erschaffen!

Wichtiges Mittel der Bewertung in der in-vitro-Phase d.h. Labor-Phase der Entwicklung eines Krebsmittels ist der IC50-Wert.
IC50 ist definiert als die Konzentration eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um das Wachstum von Krebszellen in vitro (im Reagenzglas) um 50% zu hemmen. IC50-Werte geben also die relative Wirksamkeit von z.B. PF-06463922 gegenüber spezifischen Zielstrukturen wie z.B. ALK Wildtype oder ROS1-G2032R an.
Ein niedrigerer IC50-Wert bedeutet, dass weniger Wirkstoff benötigt wird, um eine signifikante Hemmung zu erzielen, was auf eine höhere Wirksamkeit hinweist .
Und als IC50-Werte von Lorla wurden ermittelt [3,4]:
ALK WT(Wildtyp) : 2,3 nmol/L
ROS1 WT : 0,7 nmol/L
ALK-G1202R : 49,9 nmol/L
ROS1-G2032R : 196,6 nmol/L

Entscheidend für die therapeutische Wirkung der letztlich von Patienten einzunehmenden Lorla-Tabletten sind aber nicht IC50-Werte sondern die Konzentrationen der Lorla
- im Plasma, d.h. im Blut (Serumkonzentration)
- im Liquor, d.h. im Hirnwasser (CSF-Konzentration).
der Patienten.
Und diese muss therapeutisch wirksam, d.h. darf nicht zu niedrig sein aber darf auch nicht toxisch wirken, d.h. zu hoch sein!

Weil verabreichte Tabletten unterschiedlich vom menschlichen Organismus aufgenommen werden, variiert die Serumkonzentration von Patient zu Patient.
Und weil Blut-Hirn-Schranken bzw. Liquor-Schranken von verschiedenen Patienten das im Blut befindliche PF-06463922 unterschiedlich passieren lassen, variiert die CSF-Konzentration dann noch zusätzlich von Patient zu Patient.

Nach der Stunde der Alchemisten und vor der ersten klinischen Studie (am Menschen) schlug dann also die Stunde der präklinischen Modelle und Tierversuche.
Also ich überspringe diese Phase der Lorla-Entwicklung jetzt besser mit Verweis auf den bereits im Vorwort gezollten Respekt vor den Toten - es waren wohl vorwiegend Mäuse, Ratten und von Hunden habe ich auch gelesen …

Ergebnis dieser präklinischen Phase waren dann Schwellenwerte, d. h. minimale Serum- und Liquorkonzentrationen für die verschiedenen Genumlagerungen und Resistenzmutationen, um eine ausreichende therapeutische Wirkung der Lorla zu erzielen.
Als sog. Expositionsschwellenwerte (minimale Konzentrationen im Plasma) wurden für die Dosisfindungsstudie festgelegt:
ALK-WT : 7,6 ng/ml
L1196M : 62 ng/ml
G1202R : 150 ng/ml
und für die zu erreichenden Konzentrationen im CSF:
2.6 ng/mL, 21 ng/mL und 51 ng/mL für ALK-WT, L1196M, G1202R resp. [7]

Sie vermissen die Schwellenwerte für ROS1, insbesondere für die Mutation G2032R?
Leider sind alle ROS1-bezogenen Veröffentlichungen rund um die Dosisfindung von Lorla nur für medizinische Fachkreise zugänglich 🤔
Ja, das wird uns im Laufe der Geschichte noch häufiger passieren 🤷🏻‍♂️

Nun, angesichts der IC50-Werte von 49,9nmol/L für ALK-G1202R und 196,6nmol/L für ROS1-G2032R dürfte der Schwellenwert für G2032R deutlich über den 150ng/ml für G1202R gelegen haben‼️

Anmerkung:
Es ist denkbar, auf jeden Fall nicht unwahrscheinlich, dass als Ergebnis der Dosisfindungsstudie die Lorlatinib-Standarddosis auf 100mg (statt 75mg) gesetzt wurde, um auch gegen die ROS1 G2032R-Mutation zu wirken.
Später hat sich herausgestellt, dass selbst mit Lorlatinib 100mg die Konzentrationen nicht ausreichen, um die G2032R-Mutation bei allen ROS1-Patienten zu blockieren.
Ich weiß nicht, ob es unter den ROS1-Patienten der Dosisfindungsstudie überhaupt Patienten mit der G2032R-Mutation gab, aber später zeigte Lorlatinib in zahlreichen Fällen keine klinische Wirksamkeit gegen G2032R und die G2032R-Mutation blieb bei den mit Lorlatinib behandelten Patienten bestehen, so z.B. in der PFROST Studie [6].
Aber ich greife vor …
Frohe Weihnachten 🍀🤞

Hier geht es zurück zum Anfang der Geschichte:
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1281420547356330&id=100064651903608

[1]
Johnson, T.W. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ROS oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J. Med. Chem. 2014.
[2]
Zou HY et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015
[3]
Lin JJ, Choudhury NJ, Yoda S et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1Fusion-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021
[4]
Jóri B, Falk M, Hövel I, Weist P, Tiemann M, Heukamp LC, Griesinger F. Acquired G2032R Resistance Mutation in ROS1 to Lorlatinib Therapy Detected with Liquid Biopsy. Curr Oncol. 2022
[5]
Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017
[6]
Landi, L. et al. Secondary ROS1 mutations and lorlatinib sensitivity in crizotinib-refractory ROS1 positive NSCLC: Results of the prospective PFROST trial. Ann. Oncol. 2019
[7]
Chen J et al. Pharmacokinetics of Lorlatinib After Single and Multiple Dosing in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a Global Phase I/II Study. Springer NaturE Link. May 2021

18/12/2025

Die Geschichte der Lorla
Folge 1 : Wie alles begann

Im Jahr 2007 entdeckten japanische Wissenschaftler, dass bei einer kleinen Untergruppe von nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten sogenannte Translokationen, d.h. Umordnungen des Anaplastischen-Lymphom-Kinase-Gens (ALK) vorliegen [1].

Crizotinib (PF-02341066) von Pfizer war das erste TKI, mit dem Lungenkrebs-Patienten mit ALK-Genumlagerung ab 2008 zunächst in der Studie PROFILE 1001 und später in weiteren klinischen Studien zielgerichtet behandelt wurden.
Ab Ende 2009 wurden auch Patienten mit einer ROS1-Genumlagerung in die erste Crizotinib-Studie PROFILE 1001 aufgenommen [2].
***
Anmerkung:
Alle diese Crizotinib-Studien wurden, wie später auch die Phase1/2-Studie zu Lorlatinib [4], die in Folge 3 der Geschichte im Mittelpunkt steht, von Dr. Alice Shaw geleitet, die zu jener Zeit am MGH in Boston, MA praktizierte. Die spätere Studie PROFILE 1007, auf dessen Ergebnissen die erste Zulassung von Crizotinib basierte, ist auch unter dem Namen “Shaw-Studie” bekannt [3].
***
Leider entwickelten viele der mit Crizotinib behandelten Patienten wegen der geringen Hirngängigkeit der Substanz zeitnah Hirnmetastasen oder innerhalb weniger Jahre Resistenzmutationen, wie insbesondere die Mutation L1196M bei ALK-Patienten und die Mutation G2032R bei ROS1-Patienten [4].
Während zwischenzeitlich entwickelte ROS1-Inhibitoren insbesondere gegen die Mutation ROS1 G2032R unwirksam blieben, waren für den ALK-positiven Lungenkrebs einige hirngängige TKI (der 2. Generation) entwickelt worden, um die Crizotinib-Resistenz zu überwinden: Ceritinib (LDK378), Alectinib (CH5424802) und Brigatinib (AP26113). Bei Crizotinib-naiven Patienten, also in der Erstlinie waren diese TKI sogar noch wirksamer als in der Folgelinie nach Crizotinib.

Wie unter Crizotinib entwickelten sich jedoch auch bei den ALK-TKI der 2.ten Generation neue Resistenzen, unabhängig davon, ob nach Crizotinib oder als erstem TKI eingesetzt. Häufigste Ursache waren hier insbesondere die Mutationen G1202R , I1171T/N/S oder V1180L [4].

Und so kam es, dass Pfizer sich ein zweites Mal aufmachte, ein TKI für die Behandlung von ALK- und ROS1- Patienten zu entwickeln - in enger Zusammenarbeit mit Dr. Alice Shaw’s Labor und dem Massachusetts General Hospital [4].
Ziel war es,
- alle bekannten Resistenzmutationen abdecken, die bei ALK- und ROS1-Patienten unter Crizotinib und den ALK-Inhibitoren der 2. Generation aufgetreten waren
- die Blut-Hirn-Schranke der Patienten so gut zu überwinden, dass nicht nur die Entwicklung von Hirnmetastasen verhindert wird sondern auch sich unter ALK Inhibitoren der 2. Generation neu entwickelte Hirnmetastasen wirksam therapiert werden können.

Hier geht es zurück zum Anfang der Geschichte:
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1281420547356330&id=100064651903608

Quellen:
[1]
Shaw AT, Engelman JA. ALK in lung cancer: past, present, and future. J Clin Oncol. 2013
[2]
Shaw AT et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014
[3]
Shaw AT et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013
[4]
Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017

18/12/2025

Die Geschichte der Lorla
Vorwort

Diese Geschichte handelt von Lorla, mein Kurzname für
‘(10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile’
oder PF-06463922 oder Lorlatinib oder Lorbrena oder Lorviqua.
Alles Bezeichnungen eines makrozyklischen Inhibitors der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und des c-ros-Onkogens 1 (ROS1) mit präklinischer Exposition im Gehirn und breitem Wirkspektrum gegen ALK-resistente Mutationen, abhängig davon wer wann mit der Lorla zu tun hatte und hat.

In dieser Geschichte spielt auch Pfizer, der Hersteller der Lorla eine wichtige Rolle. Richtig, Pfizer, der Hersteller der kleinen blauen Pille für Männer.
Nein, Lorla ist nicht blau, sondern dunkelrosa oder viel kleiner und hellrosa. Eigentlich wäre es hilfreich, wenn es nur die kleinen hellrosa Pillen geben würde(!), aber dazu komme ich erst im letzten Teil der Geschichte.

Lorla ist aktuell ist beste Pille gegen unsere spezielle Art des Lungenkrebs im Endstadium, für viele Patienten besser im fortgeschrittenen Stadium, denn für sie bedeutet Lorla das Gegenteil von Ende, die Hoffnung auf ein noch ziemlich langes Leben.
Nicht zuletzt, weil ich auch einer dieser Patienten bin, will ich vorab betonen, dass ich Pfizer sehr sehr dankbar bin für die Entwicklung der Lorla.
Und trotzdem kommt Pfizer an einigen Stellen dieser Geschichte nicht ganz so gut weg.
Denn dies ist eine wahre Geschichte!

Die hier dargestellten Ereignisse fanden zwischen 2010 und 2025 hauptsächlich in New York City und Boston statt aber auch in San Diego, Nashville, Melbourne, Barcelona, Paris oder ganz woanders. Ohne Rücksicht auf die Überlebenden wurden die Namen der handelnden Personen nicht geändert. Und aus Respekt vor den Toten wird alles so erzählt, wie es sich zugetragen hat … oder wie ein deutscher ALK-Patient sich vorstellt, wie es passiert ist.
Und wer jetzt denkt, “das habe ich doch schon mal gehört, das ist ein Plagiat, wo hat er das geklaut?”, der hat nur halbwegs Recht.
In der ‘Fargo’-Serie von den Brüdern Coen geht es etwas anders!

Eins ist sicher, nur wenig von dem was Sie hier demnächst zu lesen bekommen, finden Sie auf Wikipedia und schon gar nicht durch googeln!
Obwohl googeln klappt vielleicht wenn man nur tief genug taucht.

Interessant ist, dass sich die Geschichte gerade fast wiederholt.
Mit Nuvalent und der Nela !
Allerdings hat man wohl gelernt aus den Fehlern der Vergangenheit und versucht heute nicht mehr, mit EINER Pille sowohl ALK- als auch ROS1-Patienten glücklich zu machen.

Ich erzähle die Geschichte hier in mehreren Folgen und auch in unregelmäßigen Abständen, da sie zwar schon fertig recherchiert aber noch nicht ganz aufgeschrieben ist:

Folge 1: Wie alles begann
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1281423217356063&id=100064651903608

Folge 2: Breaking Good - die Heisenbergs in den La Jolla Laboratories
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1282149027283482&id=100064651903608

Folge 3: Dosisfindung
Folge 4: Klinische Studien 1 - Kohorte EXP3B
Folge 5: Klinische Studien 2 - Brain-Only Progress
Folge 6: Klinische Studien 3 - CROWN
Folge 7: Diskussion um die richtige Dosis
Folge 8: Der klinische Alltag
Folge 9: Mein eigener Weg
Folge 10: Was Pfizer tut

04/12/2025

Mein ERSTES Weihnachten mit Lorlatinib

Tag 135
Lorlatinib 75mg und ich haben es nicht ganz geschafft!
Laut Befund von Tag 134 … STOP‼️

Wieder der Reihe nach!
Hier finden Sie, was bis Tag 100 geschah:
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1239873548177697&id=100064651903608

Die 2. Welle der Nebenwirkungen mit insbesondere der Gewichtszunahme und den kognitiven Auswirkungen hat mich noch nicht erreicht🤞
Wobei ich mittlerweile gelernt habe, dass bereits eine Gewichtszunahme von 5% in den ersten 6 Monaten ein Indiz dafür sei, das es im Laufe der nächsten Jahre so richtig DICKE kommt!
Dieses “Early weight gain” gilt es zu vermeiden! Noch bin ich im Soll 🤩

Was aktuell noch bleibt sind die allmorgendlichen Schwellungen um die Augen und der Haarausfall, aber letzteres ist vielleicht doch das Alter 🤷🏻‍♂️.

Scheinbar habe ich alles richtig gemacht mit meinem eigenen Ansatz für die Lorlatinib-Initialisierung, d.h. ganz niedrig beginnen und immer wieder kalibrieren (siehe auch den Kommentar unten). Und Glück gehabt, dass mein Doc in meinem Fall so wenig Oberarzt war und mich hat einfach machen lassen!

Und nebenbei habe ich mal Empfehlungen für das Management von einigen der häufigen Lorlatinib-spezifischen Nebenwirkungen zusammengestellt:
- LDL-Cholesterin und/oder Triglyzeride zu hoch (Hyperlipidämie)
https://drive.google.com/file/d/1uycabYyUOE1zgKb2637N_Mv2zvuf545h/view?usp=drivesdk
- Schwellungen (Ödeme)
https://drive.google.com/file/d/1tAvrneYClt2QE9YBH8bh96Sw16FlHP9C/view?usp=drivesdk
- Gewichtszunahme
https://drive.google.com/file/d/1WyUF8_Wb4AIxnzpzbPK2J71S2RzypUXU/view?usp=drivesdk

Der Doc hat mit meinem MRT-Befund von Tag 133 ein gutes Gefühl, besser als mit dem von Tag 43 (obwohl er den Befund damals doch auch positiv bewertet hatte 🤔).
Die Hirnmetastase im Frontallappen ist noch zu sehen, ist aber kleiner als im letzten MRT, runtergebruzzelt von 10mm auf angeblich 6mm und von den 3 sehr kleinen Läsionen ist tatsächlich NICHTS mehr zu sehen 💪.

Wir sind jetzt also ein Team, die Lorviqua 25mg-Pillen, die Repatha-Einwegspritzen und ICH! Wohl auf Jahre! Denn Patienten die lange auf ihrem ersten TKI sind, bleiben auch lange auf dem nächsten TKI [meint der Doc, Erfahrungswerte aus dem klinischen Alltag]. Alles gut also!?
🤔 Ja aber … bis auf den Elefant im Raum oder besser die 6mm-Metastase im Kopf des Autors mit den Fragen
“Schaffe ich diese 6mm mit der 75mg-Dosis auch noch”?
“Würde eine Dosiserhöhung auf 100mg noch ein mehr an Wirkung im Kopf oder nur ein mehr an Nebenwirkungen bringen”?
“Oder soll man zufrieden sein mit dem Status quo”?

Mein Doc meint, ich solle weitermachen mit der 75mg Dosis, wäre völlig ausreichend!

Kürzlich habe ich nachgelesen beim legendären Bill Schütte, jetzt bereits 9 Jahre mit Lorlatinib seit seinem Brain-Only Progress unter Brigatinib [siehe auch https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=875887077909681&id=100064651903608].
Bill schreibt, dass ihm NED, d.h. die komplette Remission nichts bedeutet. Nicht mal eine partielle Remission hatte er im Gehirn seit seinem Wechsel zu Lorlatinib 100mg (!) - sein bestes Ergebnis war ‘STABLE’.

Ein Doc in Köln macht ja immer den Deep Dive auf YouTube, beschäftigt sich da mit Onkologie, gelegentlich auch mit ALK-Inhibitoren.
Einen solchen Deep Dive habe ich selbst gerade hinter mir und zwar in die Geschichte von PF-06463922 (Lorlatinib). Seitdem weiß ich alles über u.a. zugehörige IC50-Werte sowie Schwellenwerte für Plasma und CSF, was die Mutation ROS1-G2032R und 14 ALK-Patienten gemeinsam haben bzw. wer Schuld daran ist, dass die Mehrheit der ALK-Patienten mit einer zu hohen Lorlatinib-Dosis beginnt und wie Pfizer [der Hersteller] versucht, das zugehörige Problem in den Griff zu bekommen.
[Dazu vielleicht mehr in einem der nächsten Beiträge hier].

Nach dem Auftauchen aus diesem Deep Dive bin auch ich der Ansicht, dass 75mg DIE BESTE DOSIS IST
für die große Mehrheit der Lorlatinib-Patienten!
Trotzdem will ich mir nicht irgendwann selbst vorwerfen müssen, dass ich die Superdroge für mich nicht richtig ausgereizt habe, den Rennwagen nicht durch die Kurve bekommen habe.

Frei nach Dr. Camidge und anderen sehe ist das jetzt also als meine persönliche ‘90-day challenge’ 🧗‍♀️:
“Schraube die gerade so angenehme 75mg-Dosis so weit als möglich in Richtung 100mg!“ Wollen wir doch mal sehen, was die gute Lorla noch so vor mir versteckt hält …

Daher habe ich den Status quo bereits verlassen und angefangen mit Lorlatinib 87,5mg, d.h. 100mg jeden zweiten Tag.

🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀🍀
Nach einem für den Autor äußerst aufregendem 8. Jahr als ALKie wünscht
die Redaktion von “ALK Lungenkrebs Patientenwissen” allen Patienten, Angehörigen und sonstigen Lesern eine schöne Weihnachtszeit
… allen Nicht-Patienten ein gesundes 2026
… alle Patienteninnen und Patienten mögen weiterhin ALK, stabil und positiv bleiben!
🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞🤞

26/11/2025

Gewichtszunahme
Teil 2: Prävention und Behandlung

“Das Medikament greift anscheinend in den Stoffwechsel ein, der genaue Mechanismus ist unklar. Ich habe die Gewichtszunahme gestoppt, indem ich weniger zu mir nehme, vor allem abends (keine Nudeln, sondern Kartoffeln)…Was mir noch geholfen hat, war leichtes Krafttraining. Das ist wichtig, gerade, wenn man wie ich 20kg zugenommen hat …”.
Das waren die Worte einer ALK-Patientin, die zwar seit mehr als 5 Jahren unter Alectinib progressionfrei ist, scheinbar aber genau solange mit der Nebenwirkung Gewichtszunahme zu tun hat.

Und die Patientin hätte auch heute noch Recht:
Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist noch nicht vollständig geklärt. Er könnte mit der Hemmung der Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TRKB) durch Alectinib zusammenhängen.

Und Lebensstil Modifikationen, d.h. Änderungen bei der Ernährung und (vermehrte) körperliche Betätigung bzw. Bewegung bilden auch heute noch den Grundstein der Adipositasbehandlung.

Und frühzeitig angewendet helfen sie dann evtl. auch Lorlatinib-Patienten,
die noch wesentlich häufiger und stärker betroffen sind von dieser Nebenwirkung. Denn in [1] wurde festgestellt, dass eine Gewichtszunahme von mindestens 5% des Ausgangsgewichts innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie ein Indikator für eine hohe Gewichtszunahme speziell bei Lorlatinib ist.

Aber hat die Patientin bereits mehr als 10% zugenommen, dann haben Lifestyle Interventionen nur selten Erfolg und sie hat nicht nur den Tumor als Problem!
Denn neben einem erhöhten Sterberisiko wird Adipositas mit mehr als 200 Krankheiten in Verbindung gebracht und kann sich negativ auf die körperliche Gesundheit, das psychische Wohlbefinden und die Lebensqualität auswirken.

Wenn Progression auch eine positive Seite hat!

So ähnlich wie die Patientin oben hätte auch eine andere Patientin ihre 3 Jahre mit Alectinib beschreiben können, in denen sie ihr Gewicht um 20kg auf 102kg steigerte.
Das bescherte ihr neben eingeschränkter Mobilität wegen Gelenkschmerzen auch enorme psychische Belastungen, bevor sie dann nach Entwicklung einer Resistenzmutation zu Lorlatinib wechseln musste (oder durfte?).
Nach weiteren 2kg Körpergewicht in nur 2 Monaten Lorlatinib entschieden sich die Ärzte, die Fettleibigkeit mit Wegowy (Semaglutid) zu behandeln - allerdings in einer niedrigeren Dosierung wegen Bedenken hinsichtlich einer möglichen Wechselwirkung zwischen Lorlatinib und dem GLP-1-Medikament. In 6 Monaten konnte die Patientin immerhin 5 kg abnehmen …
(siehe Abb 1) [2]

Die Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid sind in der letzten Dekade auf den Markt gekommen und für die Behandlung von Adipositas zugelassen (siehe auch https://drive.google.com/file/d/1rWPpOCIWHDUPQKbUXoK8b6bUk-f4Co9m/view?usp=drivesdk ).
Sie bewirken beim Patienten u.a. eine verzögerte Magenentleerung und ein gesteigertes Sättigungsgefühl. Allerdings können sie aufgrund ihrer häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Erbrechen und Durchfall die Resorption von Tabletten, also auch von ALK-TKI verringern.

Da eine ausreichende Auflösung von Alectinib-Tabletten stark von Nahrungsfetten abhängig ist, müssen die Tabletten zusammen mit ausreichend Nahrung eingenommen werden. So führt die Anwendung von GLP-1-Medikamenten mit Alectinib letztlich zu einer um etwa 30% verringerten Alectinib-Konzentration im Plasma (Blut) und damit auch im Liquor (Gehirnwasser). Dies könnte für einige Alectinib-Patienten, insbesondere für solche unter einer reduzierten Alectinib-Dosis nicht mehr ausreichen, um den Tumor erfolgreich zu bekämpfen.[3,4]

Obwohl eine vergleichbare Wechselwirkung zwischen GLP-1-Medikamenten und Lorlatinib nicht undenkbar ist, gilt diese als weniger wahrscheinlich, weil die Resorption von Lorlatinib anders als im Fall von Alectinib nicht von der Nahrungsaufnahme abhängig ist.
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So ist diese vielversprechende Behandlungsoption bei TKI-bedingter Gewichtszunahme - obwohl nicht evidenzbasiert - bei Lorlatinib-Patienten bereits das Mittel der Wahl, zumindest in den USA.
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Hinsichtlich Alectinib dürften noch klinische Studien erforderlich sein, die sich sowohl mit der Wirksamkeit als auch mit der Verträglichkeit der Kombination von GLP-1-Medikamenten und ALK-Inhibitor befassen müssen.

Quellen:
[1]
Watson AS, Staley AW, Yoder B, Iwamoto SJ, Alami V, Schenk EL, Patil T, Camidge DR, Taormina JM. Early Weight Gain as a Risk Factor for Increased Maximum Weight Gain Among Patients With NSCLC on Lorlatinib and Other ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. JTO Clin Res Rep. 2025
[2]
Lee A.T.M., Ou S.I., Lisberg A. Letter to editor. Re “de Leeuw SP, et al. Analysis of serious weight gain in patients using alectinib for ALK positive lung cancer,” semaglutide a potential treatment for serious weight gain from ALK tyrosine kinase inhibitors? J Thorac Oncol. 2023
[3]
Lanser DAC, de Leeuw SP, Oomen-de Hoop E, et al. Influence of Food With Different Fat Concentrations on Alectinib Exposure: A Randomized Crossover Pharmacokinetic Trial. J Natl Compr Canc Netw 2023
[4]
Lanser DAC, Heersche N, Oomen-de Hoop E, et al. 1280P Effects of semaglutide on the exposure of alectinib in patients with NSCLC. Annals of Oncology 2024

Abb 1 : Grafik zum Körpergewicht der Patientin während einer 36-monatigen Behandlung mit Alectinib und einer 5-monatigen Behandlung mit Lorlatinib 100mg sowie während der kontinuierlichen Verabreichung von Semaglutid

24/11/2025

Gewichtszunahme
Teil 1: Du bist nicht allein!

In den Zulassungsstudien viel zu niedrig angegeben, weil möglicherweise nicht vollständig erfasst, ist ‘Gewichtszunahme’ nach der ‘Fatigue’ wohl die am häufigsten auftretende Nebenwirkung für Alectinib- und Lorlatinib-Patienten [1].

Dies zeigt z.B. der Vergleich von Daten einer Studie aus dem klinischen Alltag [2] mit den Daten aus den Zulassungsstudien hinsichtlich der Häufigkeit einer Gewichtszunahme jeglichen Grades (> 5%) und von Grad 3 (> 20% Gewichtszuwachs): Lorlatinib bei 78 % und 28 % (44 % und 23 % in CROWN) Alectinib bei 59 % und 6 % (10 % und 1 % in ALEX) Brigatinib bei 39 % und 0 % (0 % in ALTA-1L)
der behandelten Patienten.

Eine Gewichtszunahme von mehr als 10% (Grad 2) oder mehr als 20% (Grad 3) gab es in [2] unter
. Lorlatinib bei 62 % (23/37)
. Alectinib bei 32 % (21/66)
. Brigatinib bei 11 % (3/28)
der behandelten Patienten (siehe Abb 1)

Quellen:
[1]
Culver K.W., Montague D., Le H., et al. EP.16B.01 UK and US patient preferences for anaplastic lymphoma kinase positive advanced non-small cell lung cancer tyrosine kinase inhibitors treatments. J Thorac Oncol. 2024
[2]
Watson AS, Staley AW, Yoder B, Iwamoto SJ, Alami V, Schenk EL, Patil T, Camidge DR, Taormina JM. Early Weight Gain as a Risk Factor for Increased Maximum Weight Gain Among Patients With NSCLC on Lorlatinib and Other ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. JTO Clin Res Rep. 2025

Abb 1: Häufigkeiten einer Gewichtszunahme der CTCAE Grade 0 - 1 oder 2 - 3 unter TKI-Therapie; CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

17/11/2025

Neladalkib - vorläufige Daten der ALKOVE-1 Studie

“Die Rückkehr der Verstopfung und schlechte Karten für Feinschmecker!”

So könnten Pessimisten die gerade veröffentlichten, vorläufigen Daten von ALKOVE-1 kommentieren, der Zulassungsstudie für Neladalkib nach Lorlatinib oder direkt nach Alectinib oder Brigatinib.
Denn etwa jeder vierte Patient (28%) wird eine Verstopfung bekommen und ebenfalls jeder vierte Patient (23%) kann sich den Restaurant-Besuch wegen einer Störung des Geschmackssinns (Dysgeusie) dann auch sparen.

Aber - und jetzt kommt das Positive - scheinbar kein Risiko mehr für
Kribbeln , ‘Ameisenlaufen’ oder Taubheit in Händen oder Füßen (bei bis zu ~40% der Patienten mit 100mg Lorlatinib).
Und mit den Schwierigkeiten, die richtigen Worte zu finden, Problemen mit Kurzzeitgedächtnis oder Erinnerungsvermögen sowie Verwirrung und Halluzinationen (bei bis zu ~35% der Patienten mit 100mg Lorlatinib) ist es hoffentlich auch vorbei mit Neladalkib :

“Neladalkib zeigte ein allgemein gut verträgliches Sicherheitsprofil, das mit seinem ALK-selektiven, TRK-schonenden Design übereinstimmt.
Bei den 656 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zum Zeitpunkt des Datenstichtags mit der Standarddosis behandelt wurden, betrug die mediane Behandlungsdauer 6,0 Monate.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 15 % der Patienten auftraten, waren erhöhte ALT (47 %), erhöhte ASP (44 %), Verstopfung (28 %), Dysgeusie (23 %), periphere Ödeme (18 %), Husten und Übelkeit (jeweils 16 %)

Bei 656 Patienten, die in ALKOVE-1 mit der Standarddosis behandelt wurden, kam es bei 17 % der Patienten zu einer Dosisreduktion und 5 % der Patienten mussten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen.”

Die Daten zur Wirksamkeit deuten daraufhin, dass Neladalkib nach der Freigabe das Mittel der Wahl in der Folgetherapie nach einer Erstlinientherapie mit Alectinib oder Brigatinib werden könnte [aktuell ist dies Lorlatinib].
Von den 46 Patienten in der zugehörigen Studiengruppe sprachen
22 (48% der) Patienten auf Neladalkib an und 74% dieser Patienten waren
18 Monate nach dem Ansprechen noch ohne neuen Progress.
Von den 24 Patienten mit Hirnmetastasen nach einer Alectinib- oder Brigatinib-Therapie sprachen 15 (63%) intrakraniell, d.h. im Kopf auf Neladalkib an und 92% dieser Patienten waren 18 Monate nach dem Ansprechen noch ohne neuen Progress im Kopf.
['ansprechen' bedeutet komplette oder zumindest partielle Remission]

14/11/2025

Inside Lorlatinib –
Folge 4: Management von Nebenwirkungen

Grundsätzlich sind bei Lorlatinib alle Nebenwirkungen möglich (jeder Patient ist anders) – so leidet z.B. der Autor dieses Beitrags an Lorlatinib-bedingtem Haarausfall.
Lorlatinib kann auch bestehende Symptome anderer Erkrankungen verschlimmern – z.B. den Tinnitus des Autors.

Viele NWen treten in der Regel in den ersten Wochen der Lorlatinib-Therapie auf, da sich der Körper erst an das TKI gewöhnen muss. Und die meisten NWen verschwinden nach einigen Wochen oder sogar schon nach wenigen Tagen wieder von selbst.

Zu den Nebenwirkungen von Lorlatinib, die auch bei anderen ALK-TKIs beobachtet wurden, gehören insbesondere
- Fatigue
- Magen-Darm-Beschwerden
— Übelkeit,
— Erbrechen,
— Durchfall und
— Verstopfung.
Diese Nebenwirkungen treten bei Lorlatinib jedoch seltener auf als bei anderen ALK-TKIs und sind in der Regel weniger schwerwiegend.
So hatte der Autor in den ersten 4 Monaten seiner eigenen Lorlatinib-Therapie KEINE dieser Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Lorlatinib verursacht jedoch Nebenwirkungen, die bei anderen ALK-TKIs überhaupt nicht beobachtet werden oder wie im Fall der Gewichtszunahme nur auch bei Alectinib-Patienten und dann auch nicht so stark (siehe auch Abb 1).
Onkologen sagen, dass Lorlatinib ein anderes Sicherheitsprofil als andere ALK-TKIs hat.
Und in dieser Folge von „Inside Lorlatinib” werden wir uns näher mit dem Management dieser Lorlatinib-spezifischen Nebenwirkungen befassen.

Wir werden dies in der chronologischen Reihenfolge ihres wahrscheinlichen Auftretens tun
(siehe auch https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=1168099058688480&id=100064651903608) :

- LDL-Cholesterin und/oder Triglyzeride zu hoch (Hyperlipidämie)
https://drive.google.com/file/d/1uycabYyUOE1zgKb2637N_Mv2zvuf545h/view?usp=drivesdk

- Schwellungen (Ödeme)
https://drive.google.com/file/d/1tAvrneYClt2QE9YBH8bh96Sw16FlHP9C/view?usp=drivesdk

- Gewichtszunahme
https://drive.google.com/file/d/1WyUF8_Wb4AIxnzpzbPK2J71S2RzypUXU/view?usp=drivesdk

- Kribbeln und Taubheitsgefühl (periphere Neuropathie)
[in Bearbeitung]

- Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem
[in Bearbeitung]

Abb 1 : Auswahl an „Treatment-emergent adverse events“, die in den Zulassungsstudien in mindestens 20 % der Fälle auftraten