03/04/2023
Nivolumab et ipilimumab en adjuvant dans le carcinome rénal localisé après néphrectomie: résultats de l’étude de phase III randomisée CheckMate 914.
A ce jour, la surveillance reste le standard de prise en charge après néphrectomie pour un carcinome rénal à cellules claires (RCC) à haut risque de récidive. Les essais adjuvants, exceptée l’étude S-TRAC, avec un inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique n’ont pas montré de bénéfice en survie sans maladie (SSM) et en survie globale (SG) contre placebo. En revanche, la positivité en SSM de l’étude KEYNOTE-564 évaluant le pembrolizumab administré pendant 1 an versus placebo pourrait changer les standards à court terme, même si le bénéfice en SG n’est toujours pas démontré (données non matures).
Dans ce contexte, beaucoup d’attente reposait sur l’étude de phase III randomisée CheckMate 914 évaluant d’une part la combinaison nivolumab-ipilimumab (nivo-ipi) contre placébo (Pbo) (partie A), d’autre part le nivo seul contre Pbo (partie B) après néphrectomie pour un RCC localisé à haut risque. Motzer et al. rapportent ici les résultats de la partie A, qui ont été présentés à l’ASCO® 2022 en session plénière.
Dans cette partie, les patients avec un RCC à haut risque, défini par un stade pT2a grade 3-4 / ≥pT2b / pN1 dans les 3 mois post-néphrectomie, étaient randomisés entre nivo 240 mg / 2 semaines plus ipi 1 mg/kg / 6 semaines pendant 4 doses, versus pbo pendant une durée totale de 24 semaines (12 nivo, 4 ipi). Le critère d’évaluation principal était la SSM, selon une r***e centralisée.
Entre le 28 août 2017 et le 16 mars 2021, 816 patients ont été randomisés, 17% avaient plus de 75 ans, 43% avaient un risque dit intermédiaire (pT2, pT3 G1-2), et 5% avaient une composante sarcomatoïde.
Avec un suivi médian de 37-0 mois (IQR 31-3-43-7), la médiane de SSM n’a pas été atteinte dans le groupe nivo-ipi contre 50-7 mois (IC 95 % 48-1 à non atteinte) dans le groupe pbo, sans aucune différence statistique entre les 2 groupes : hazard ratio (HR) 0,92, (IC 95 % : 0-71-1-19 ; p=0-53). Dans aucun sous-groupe il n’était constaté de supériorité du nivo-ipi sur le Pbo hormis dans le petit sous-groupe de patients avec une composante sarcomatoide (N=40) (HR 0,29 (IC95% 0,29-0,91)).
Les données de SG n’étaient évidemment pas matures.
En terme de tolérance, pas de signal particulier avec des effets secondaires liés au traitement (ESLT) de tous grades chez 89% sous nivo-ipi contre 57% sous Pbo, et de grades 3-4 chez 28% contre 2% respectivement. En comparaison aux données de la CheckMate 214 (CM214) en métastatique(4), le taux d’ESLT de grades 3-4 était clairement inférieur dans cette étude, 28% contre 48%, probablement du fait d’une durée de traitement plus limitée en adjuvant et/ou d’un schéma d’ipi modifié.
De manière surprenante, le taux d’arrêt pour ESLT était supérieur dans cette étude à ce qui a été rapporté en métastatique(4), 29% contre 22%, renforçant l’hypothèse d’une moins bonne acceptabilité des effets secondaires en situation adjuvante.
D’ailleurs, l’exposition réelle au nivo et à l’ipi a été en deçà de ce qu’il pouvait être attendu d’une combinaison plutôt bien tolérée : 35% de report d’administration du nivo comme de l’ipi, seulement 57% de réalisation des 12 nivo et 66% des 4 ipi. A comparer à la CM214 avec 27% de report de l’ipi et 79% de réalisation des 4 administrations(4).
Ces résultats négatifs sont très décevants et plutôt inattendus de prime abord. Pourtant, de nombreux facteurs peuvent expliquer ces résultats : : une proportion élevée de patients à risque intermédiaire (pT2, pT3 grades 1-2) qui rechutent peu ; l’absence de patients métastatiques réséqués (les fameux M1 NED (no evidence of disease)) qui tirent le bénéfice du pembrolizumab dans la KEYNOTE-564 ; la durée de traitement limitée à 24 semaines, sans compter les 29% d’arrêt précoce pour toxicité et une exposition finalement assez limité par rapport à ce qui était prévu.
Dommage pour cet échec qui nous rappelle ceux avec les TKI, qu’il faudrait éviter de reproduire trop souvent !
L'Uro-Logique