17/07/2025
กลไกการออกฤทธิ์ของ Fluoxetine การยับยั้ง Serotonin Reuptake และผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง
Fluoxetine คืออะไร
Fluoxetine เป็นยาในกลุ่ม Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) รายแรกที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการรักษา Major Depressive Disorder ตั้งแต่ปี 1987 ปัจจุบัน Fluoxetine ยังคงถูกใช้เป็นหนึ่งในแนวทางการรักษาหลักสำหรับภาวะซึมเศร้า และ Obsessive Compulsive Disorder (OCD) โดยมีจุดเด่นด้านความจำเพาะในการออกฤทธิ์และมีระดับความปลอดภัยที่เหมาะสมต่อการใช้ในระยะยาว〔1〕
Serotonin มีบทบาทอย่างไร
เซโรโทนิน (5‑HT) เป็นสารสื่อประสาทที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมอารมณ์ การนอนหลับ ความอยากอาหาร และการเรียนรู้ ภายหลังการหลั่งเซโรโทนินเข้าสู่ synaptic cleft การนำกลับของเซโรโทนินเข้าสู่เซลล์ presynaptic จะเกิดขึ้นผ่าน serotonin transporter (SERT) เพื่อนำไปสู่กระบวนการสลาย ทำให้การส่งสัญญาณสิ้นสุดลงอย่างรวดเร็ว〔1〕
กลไกหลักการยับยั้งการเก็บกลับของ Serotonin
Fluoxetine ออกฤทธิ์โดยจับกับตำแหน่งเฉพาะบน serotonin transporter (SERT) และยับยั้งการทำงานของโปรตีนดังกล่าว ส่งผลให้การ reuptake ของเซโรโทนินลดลง ทำให้ระดับเซโรโทนินภายใน synaptic cleft คงอยู่ได้นานขึ้น การเพิ่มขึ้นของเซโรโทนินในช่องว่างซินแนปส์นี้ช่วยส่งเสริมการถ่ายทอดสัญญาณประสาทและส่งผลให้อาการทางอารมณ์ค่อย ๆ ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ〔2,3〕
เหตุผลที่ต้องใช้เวลา 2–6 สัปดาห์จึงจะเห็นผลทางคลินิก
แม้ว่า Fluoxetine จะยับยั้งการทำงานของ SERT ได้ภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังเริ่มใช้ยา แต่การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลและการปรับสมดุลของเซลล์ประสาทต้องใช้เวลาในการดำเนินการ
การกระจายตัวยาภายในเซลล์
ข้อมูลจากการศึกษาในระยะหลังพบว่า Fluoxetine สามารถแทรกซึมเข้าสู่เยื่อหุ้มเซลล์และ organelles ภายในเซลล์ได้ภายในไม่กี่นาที หลังจากนั้นจึงมีการสะสมของยาอย่างค่อยเป็นค่อยไปจนถึงระดับคงตัว〔2〕
การอิ่มตัวของ SERT
ผลจาก PET/SPECT แสดงลักษณะการจับกับ SERT ตามเส้นโค้ง Michaelis–Menten โดยเมื่อขนาดยาถึงระดับหนึ่ง จะสามารถยับยั้ง SERT ได้ประมาณ 80% และการเพิ่มขนาดยาเพิ่มเติมมีผลเพียงเล็กน้อยต่อระดับการยับยั้ง〔3〕
กลไกเหล่านี้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงแบบ adaptive ของระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์ในการปรับตั้งค่าการทำงานใหม่ของวงจรประสาท จึงจะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ในระดับคลินิกอย่างชัดเจน
ความหมายเชิงคลินิก
การเสริม neuroplasticity ที่เกิดจาก Fluoxetine อาจเป็นกลไกสำคัญที่อธิบายถึงประสิทธิผลของยาในการ
– บรรเทาอาการของภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวล
– ส่งเสริมผลของจิตบำบัด เช่น cognitive behavioral therapy (CBT) หรือ exposure therapy โดยช่วยให้สมองเปิดรับและเรียนรู้ประสบการณ์ใหม่ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
อย่างไรก็ตาม systematic review ปี 2024 รายงานว่าผลของ Fluoxetine ต่อความจำและการรับรู้อาจแตกต่างกันตามช่วงอายุ ภาวะร่วมทางการแพทย์ และขนาดยาที่ใช้ โดยในบางกรณีอาจเกิดภาวะ “excessive neuroplasticity” ซึ่งสัมพันธ์กับการลดลงของความจำระยะยาวได้〔5〕
ผลข้างเคียงที่พบบ่อย (เกี่ยวข้องกับกลไกการออกฤทธิ์)
– Serotonin excess อาการที่พบได้บ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย เหงื่อออก และนอนไม่หลับ ซึ่งเป็นผลจากระดับเซโรโทนินที่เพิ่มสูงขึ้นในระบบประสาทส่วนกลางและทางเดินอาหาร
– Sexual dysfunction เกิดจากการที่เซโรโทนินส่วนเกินยับยั้ง dopaminergic pathways ซึ่งมีบทบาทในการควบคุมการทำงานทางเพศ
– Serotonin syndrome อาจเกิดขึ้นเมื่อใช้ Fluoxetine ร่วมกับยาหรือสารอื่นที่มีผลเพิ่มระดับ 5-HT โดยมีลักษณะอาการตั้งแต่เล็กน้อยจนถึงรุนแรง
– Withdrawal symptoms การหยุดยาอย่างกระทันหันอาจทำให้เกิดการปลดปล่อย SERT อย่างรวดเร็ว ส่งผลให้เกิดอาการ withdrawal จึงควรลดขนาดยาแบบ tapering ภายใต้การดูแลของแพทย์〔1〕
ข้อควรทราบสำหรับประชาชน
– ควรรับประทานยา Fluoxetine อย่างสม่ำเสมอตามคำแนะนำของแพทย์ และไม่ควรปรับขนาดยา หยุดยา หรือเพิ่มยาเองโดยไม่ได้รับคำปรึกษาทางการแพทย์
– แจ้งแพทย์หรือเภสัชกรทุกครั้งหากมีการใช้ยาร่วมอื่นหรือผลิตภัณฑ์สมุนไพร เช่น linezolid หรือ St. John’s wort เนื่องจากอาจเพิ่มความเสี่ยงของ serotonin syndrome
– ในกรณีที่ตั้งครรภ์ วางแผนมีบุตร หรืออยู่ในช่วงให้นมบุตร ควรปรึกษาแพทย์ก่อนเริ่มใช้หรือหยุดใช้ยาเสมอ
สรุป
Fluoxetine ช่วยปรับสมดุลทางอารมณ์ผ่านกลไกการยับยั้งการ reuptake ของเซโรโทนิน และส่งเสริม neuroplasticity ซึ่งเอื้อต่อการฟื้นฟูการทำงานของสมองและการปรับตัวต่อความเครียด แม้ผลทางคลินิกอาจต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์จึงจะปรากฏชัดเจน แต่หากใช้ยาอย่างต่อเนื่องภายใต้การดูแลของแพทย์และมีความเข้าใจในกลไกการออกฤทธิ์ ก็จะสามารถใช้ยาได้อย่างปลอดภัยและเกิดประสิทธิผลในระยะยาว
เอกสารอ้างอิง
1. Sohel AJ, Shutter MC, Patel P, Molla M. Fluoxetine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan[updated 2024 Feb 28].
2. Nichols AL, Blumenfeld Z, Luebbert L, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors within cells: temporal resolution in cytoplasm, endoplasmic reticulum, and membrane. J Neurosci. 2023;43(13):2222‑2241. doi:10.1523/JNEUROSCI.1519‑22.2022.
3. Sørensen A, Ruhé HG, Munkholm K. The relationship between dose and serotonin transporter occupancy of antidepressants—a systematic review. Mol Psychiatry. 2022;27:192‑201. doi:10.1038/s41380‑021‑01285‑w.
4. Diniz CRAF, Crestani AP, Casarotto PC, et al. Fluoxetine and ketamine enhance extinction memory and brain plasticity by triggering the p75 neurotrophin receptor proteolytic pathway. Biol Psychiatry. 2025;97(3):248‑260. doi:10.1016/j.biopsych.2024.06.021.
5. Ampuero E, Luarte A, Flores FS, et al. The multifaceted effects of fluoxetine treatment on cognitive functions. Front Pharmacol. 2024;15:1412420. doi:10.3389/fphar.2024.1412420.
