20/01/2025
การพัฒนาโมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อรักษาโรค
โมโนโคลนอลแอนติบอดี (Monoclonal antibodies; MAbs) สร้างขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ. 1975 และนำมาใช้ประโยชน์ ในปี ค.ศ. 1986 ในปัจจุบันเทคโนโลยีทางพันธุวิศวกรรมได้มีการพัฒนาและประยุกต์ใช้ในงานทางวิทยาศาสตร์การแพทย์อย่างแพร่หลาย โดยมีการพัฒนาสารโมโนโคลนอลแอนติบอดีเสมือนมนุษย์ (humanized monoclonal antibodies) หลายชนิด และนำมาใช้รักษาโรคโดยมี MAb ที่ผ่านการทดสอบทางคลีนิคมากมาย จนถึงปัจจุบันมี MAb จำนวน 30 ชนิด ที่ได้รับการยอมรับจากคณะกรรมการอาหารและยา (Food and Drug Administration ; FDA or USFDA) เพื่อใช้ในการรักษาโรคต่างๆ เช่น โรคติดเชื้อ โรคมะเร็ง และ โรคที่เกิดจากความผิดปกติด้านภูมิคุ้มกัน (Autoimmune disorder)
ในช่วงแรก MAb ที่ผลิตขึ้นส่วนใหญ่เป็น MAb ที่ได้จากหนู (mouse MAb) โดยใช้เทคโนโลยีไฮบริโดมา ซึ่งเป็นการผสมกันระหว่างเซลล์ม้ามของหนูที่ฉีดกระตุ้นภูมิคุ้มกันด้วยแอนติเจนที่สนใจ (Mouse spleen cells) และเซลล์มะเร็ง (Myeloma) หลอมรวมเข้าด้วยกันกลายเป็นเซลล์ลูกผสม (Hybrid cells) ที่มีคุณลักษณะของเซลล์ทั้งสองชนิด คือ สามารถสร้างสารอิมมิวโนโกลบูลิน (Ig) ได้ และเจริญเติบโตได้อย่างไม่จำกัด โดยเทคโนโลยีไฮบริโดมานี้คิดค้นขึ้นเป็นครั้งแรกโดย Kohler และ Milstein ในปี ค.ศ. 1975 หลังจากนั้นเป็นต้นมา การผลิต MAb ด้วยวิธีไฮบริโดมาจึงมีการใช้อย่างแพร่หลาย
ในช่วงปี 1980 มีการทำวิจัยจำนวนมากในการทดสอบประสิทธิภาพ MAb ที่ผลิตได้จากหนู เพื่อนำไปใช้ในมนุษย์ แต่พบปัญหาบางประการ คือ MAb ที่ได้จากหนูนี้มีความคงทนอยู่ในซีรั่มได้ค่อนข้างสั้น ทั้งยังก่อให้เกิดปฏิกิริยาต่อต้านจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย (Human anti-mouse antibodies) ทำให้การนำไปใช้มีขีดจำกัด จึงมีการดัดแปลงรูปแบบโมเลกุลของอิมมิวโนโกลบูลินให้มีความคล้ายคลึงกับของมนุษย์มากขึ้น ในรูปของอิมมิวโนโกลบูลินจี (IgG) แบบผสมระหว่างหนูและมนุษย์ (Human-mouse chimeric antibody) โดยมีส่วน variable region ของ IgG ที่ได้จากหนู และส่วน constant region ของ IgG ที่เป็นของมนุษย์ IgG ชนิดนี้ประกอบด้วยส่วนที่ได้มาจากหนูประมาณ 30% และส่วนที่ได้มาจากมนุษย์ประมาณ 70% ทำให้ปฎิกิริยาต่อต้านโปรตีนจากหนูลดน้อยลง
อย่างไรก็ตามยังคงตรวจพบปฏิกิริยาต่อต้านต่อ IgG แบบผสมนี้ ที่เรียกว่า Human anti-chimeric antibody response จึงมีความพยายามลดส่วนของ IgG ที่เป็นส่วนของหนูลงอีก ได้เป็น IgG เสมือนมนุษย์ (Humanized IgG) ซึ่งมีส่วนที่เป็นแอนติบอดีของหนูเพียง 5-10% ในส่วนของ Complementary Determining Region (CDR) ซึ่งเป็นส่วนที่รับผิดชอบในการจับกับแอนติเจนอย่างจำเพาะ ซึ่งต่อมาได้มีการพัฒนาจนสามารถผลิต IgG ที่เป็นส่วนของมนุษย์ 100% ได้สำเร็จ ซึ่งสามารถนำไปใช้ทดสอบประสิทธิภาพ และความปลอดภัยในมนุษย์
ซึ่ง HuMAb นี้สามารถผลิตได้จากหลายวิธี เช่น เทคโนโลยการสร้าง Hybridoma (Setthapramote et al., 2012) phage display technology (Poungpair et al., 2014) และการทำ B cell immortalization ด้วย Epstein-barr virus และการใช้หนูที่มีการเปลี่ยนถ่ายพันธุกรรม (Transgenic mice) (Marasco and Sui, 2007)
โดยทางศูนย์ความเป็นเลิศด้านการวิจัยแอนติบอดี คณะเวชศาสตร์เขตร้อน มหาวิทยาลัยมหิดลได้ประยุกต์ใช้เทคโนโลยีไฮบริโดมาใช้ร่วมกับเซลล์ชนิดใหม่ที่สามารถผลิตโมโนโคลนอลแอนติบอดีมนุษย์โดยสมบูรณ์ และสามารถยับยั้งเชื้อไวรัสเดงกี่ได้ทั้ง 4 สายพันธุ์ สามารถนำไปใช้รักษาคนไข้ได้ โดยมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยที่สุด
ที่มาของรูป https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circulationaha.113.002033
