22/02/2022
SARS-CoV-2 ĐÃ GÂY HẠI HỆ THỐNG SINH SẢN NAM GIỚI NHƯ THẾ NÀO❗❗❗
1. Con đường lây truyền tiềm năng của SARS-CoV-2 trên hệ thống sinh sản nam giới
🎯 Cấu trúc của SARS-CoV-2 rất đơn giản, gồm có vật chất di truyền là bộ gene của acid nucleic (RNA), bao quanh bộ gene là lớp vỏ g*i glycoprotein (Protein S) hình dạng giống chiếc vương miện. Protein S này được chứng minh có ái lực rất cao với protein Angiotensin-Converting enzyme 2 (ACE2) trên các tế bào vật chủ. SARS-CoV-2 sẽ dùng Protein S của nó như chiếc “chìa khóa” để mở các thụ thể ACE2 là “ổ khóa” để nhận diện và xâm nhiễm vào tế bào vật chủ. Sau khi nhận diện và bám dính lên protein ACE2, virus tiếp tục quá trình hợp nhất với màng tế bào vật chủ nhờ sự hiện diện của một loại protein xuyên màng khác đó là TMPRSS2 (Transmembrane protease serine 2). TMPRSS2 phân cắt glycoprotein của virus, cho phép rút ngắn khoảng cách giữa virion của virus và màng tế bào vật chủ, từ đó xảy ra quá trình hoà màng, giúp virus xâm nhiễm vào tế bào vật chủ dễ dàng hơn. Qua đó, có thể thấy rằng, SARS-CoV-2 chỉ xâm nhiễm thành công vào tế bào vật chủ khi virus bị thu hút bởi các tế bào đồng biểu hiện hai protein ACE2 và TMPRSS2; Mặt khác, nếu như cơ thể có càng nhiều tế bào đồng biểu hiện hai protein này thì khả năng lây nhiễm cũng như nguy cơ biến chứng nặng sẽ cao hơn.
🎯 Trên hệ thống sinh sản nam giới, ACE2 được biểu hiện nhiều ở tinh nguyên bào, tế bào Leydig và tế bào Sertoli, trong khi biểu hiện thấp ở tinh bào, tinh tử và các tế bào xôma khác. Trong một nghiên cứu gần đây, SARS-CoV-2 RNA được đo trong cổ họng và mẫu tinh dịch của những người đàn ông bị nhiễm bệnh. Sự phân bố cơ quan của mRNA ACE2 và protein trong mô người trong The Human Protein Atlas Portal cho thấy mức độ biểu hiện RNA và protein ACE2 tương đối cao trong tinh hoàn. Tuy nhiên, sự biểu hiện của TMPRSS2 tập trung ở các tinh nguyên bào và tinh tử, với mức độ biểu hiện tương đối thấp ở các loại tế bào khác. Do đó, SARS-CoV-2 có thể đe dọa thực sự đến khả năng sinh sản của nam giới do sự biểu hiện của cả ACE2 và TMPRSS2 trong tế bào tinh hoàn.
🎯 Một số kết quả trước đây cho thấy SARS-CoV-2 đã được tìm thấy trong tinh dịch và tinh hoàn ở nam giới bị Covid-19 ở cả giai đoạn cấp tính và hồi phục. Do đó, một giả thuyết được ủng hộ rằng sự hiện diện của ARN SARS-CoV-2 trong tinh dịch của người có thể dẫn đến việc truyền virut này qua quan hệ tình dục. Tuy nhiên một vài nghiên cứu gần đây thực hiện xét nghiệm PCR (xét nghiệm S***mCOVID) thì không thể phát hiện bất kỳ RNA SARS-CoV-2 nào trong thời gian dưỡng bệnh sau khi ghi nhận nhiễm COVID-19 từ xét nghiệm trung bình 53 ngày sau xét nghiệm PCR mũi họng dương tính với SARS-CoV-2. Đây là một phát hiện quan trọng, vì liệu SARS-CoV-2 có thể lây truyền qua đường tình dục sau thời gian dưỡng bệnh do nhiễm COVID-19 hay không vẫn chưa rõ ràng.
2. Ảnh hưởng của SARS-CoV-2 đối với hệ thống sinh sản nam
🔴MÔ HỌC🔴
🎯 Liên quan đến việc khám nghiệm tử thi ở những bệnh nhân chết vì SARS-CoV-2, một nghiên cứu gần đây đã cung cấp bằng chứng về bệnh lý suy tinh hoàn do nhiễm SARS-CoV-2. Ma và cộng sự. đã báo cáo viêm tinh hoàn khi khám bệnh lý bao gồm sự phá hủy lan rộng tế bào mầm, quá trình chết tế bào sinh tinh, ít hoặc không có tinh trùng trong biểu mô ống sinh tinh, thâm nhiễm bạch cầu. Ngoài ra, Pan et al. phát hiện thấy khó chịu bìu ở bệnh nhân SARS-CoV-2 vào khoảng thời gian mắc bệnh. Yang và cộng sự. phát hiện một số thay đổi bệnh lý như giảm số lượng tế bào Leydig và tế bào Sertoli bị tổn thương cũng như tổn thương tinh hoàn ở 12 bệnh nhân SARS-CoV-2. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã phát hiện virus trong tinh hoàn của một số bệnh nhân bằng RT-PCR và các mức độ sinh tinh từ bình thường đến suy giảm (từ nhẹ đến nặng).
🔴NỘI TIẾT TỐ🔴
🎯 Mức độ thay đổi của gonadotropins và testosterone ở nam giới COVID-19 có thể do rối loạn điều hòa trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn (HPT). Tuy nhiên, rối loạn điều hòa trục HPT qua trung gian SARS-CoV-2 vẫn chưa rõ ràng. Mặc dù có mối liên hệ giữa suy giảm trục HPT và rối loạn chức năng tế bào Leydig, nhưng ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy những bất thường của vùng dưới đồi có thể là nguyên nhân dẫn đến rối loạn bài tiết hormone steroid sinh dục nguồn gốc từ tinh hoàn. Tổn thương vùng hạ đồi ở bệnh nhân COVID-19 đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng trục HPT. Ngoài ra, sự biểu hiện cao của ACE2 ở vùng dưới đồi khiến vùng này trở thành trung tâm lây nhiễm SARS-CoV-2. Hơn nữa, sự rối loạn điều hòa trục HPT có thể là một tác động tâm lý của đại dịch COVID-19.
Ngoài ra, ACE2 điều chỉnh hoạt động sinh steroid của tế bào Leydig và thay đổi tính thấm của mạch máu và vi mạch, sự giảm nồng độ Testosterone và tăng LH đã được báo cáo. Hơn nữa, sự gia tăng nồng độ LH ảnh hưởng đến tính thấm của tế bào nội mô, lưu lượng máu đến tinh hoàn và tích tụ chất lỏng trong tinh hoàn, do đó thúc đẩy quá trình viêm. Lão hóa làm giảm hormone Testosterone, điều này tiếp tục gây ra rối loạn chức năng của hệ thống miễn dịch tinh hoàn. Sự sụt giảm như vậy có thể là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ các trường hợp SARS-COV-2 nặng ở nam giới cao tuổi.
🔴MIỄN DỊCH HỌC🔴
🎯 Hàng rào máu-tinh hoàn (BTB) bảo vệ các tế bào tinh hoàn, đặc biệt là tế bào mầm khỏi các cơn bão cytokine. Tuy nhiên, tinh hoàn không được bảo vệ hoàn toàn khỏi các chất kích hoạt viêm tại chỗ và toàn thân và không thể cách ly khỏi hệ thống miễn dịch, đặc biệt là khi nhiễm virus. Trong giai đoạn cấp tính của SARS-CoV-2, BTB không thể ngăn chặn sự xâm nhập và lây nhiễm của virus, do đó virus được đưa vào đường sinh sản. Các cytokine gây viêm tạo ra thông qua cơn bão cytokine, được sản xuất tại chỗ hoặc có hệ thống. Qua đó, thúc đẩy phản ứng tự miễn và phá hủy biểu mô ống sinh tinh dẫn đến viêm tinh hoàn tự miễn. Sau đó, nhiễm virus gây suy giảm quá trình sinh tinh, sinh steroid và khả năng sinh sản. Dưới góc độ sản xuất kháng thể, SARS-CoV gây viêm tinh hoàn nặng do kết tủa IgG rộng rãi trong mô tinh hoàn, gây thâm nhiễm bạch cầu tinh hoàn, tổn thương tế bào mầm, tổn thương ống sinh tinh, giảm số lượng tế bào Leydig và viêm tế bào lympho ở bệnh nhân. Các nhà nghiên cứu cũng tìm thấy RNA của virus trong một mẫu tinh hoàn.
🎯 Mức độ cao của cytokine trong đường sinh sản (tinh hoàn và mào tinh hoàn) liên quan đến stress oxy hóa, dẫn đến tổn thương DNA tinh trùng. Sự sai lệch của vi môi trường cytokine trong mô tinh hoàn có thể gây ra các tác động bất lợi về khối u, ung thư do hậu quả lâu dài của tình trạng viêm. Mặt khác, mức độ rối loạn điều hòa của các chất trung gian gây viêm, các sản phẩm oxy hóa và các enzym oxy hóa đã được báo cáo. Qua đó, một số kết luận đưa ra phải mất 3–4 tháng để đưa các thông số của tinh trùng về trạng thái cơ bản. Kết hợp lại, việc kiểm soát cơn bão cytokine ở bệnh nhân COVID-19 có thể ngăn ngừa rối loạn chức năng cơ quan, đặc biệt là ở tinh hoàn.
3. SARS-CoV-2 và khả năng sinh sản của nam giới
🎯 Đây vẫn còn là những bước đầu để hiểu về tác động của SARS-CoV-2 đối với khả năng sinh sản của nam giới do chưa có đủ các nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn. Tuy nhiên, các bằng chứng mới nổi chỉ ra khả năng bị tổn thương tinh hoàn do nhiễm SARS-CoV-2, do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới. Cả sức khỏe sinh sản và sức khỏe nói chung của bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 đều có thể gặp rủi ro, vì tỷ lệ lớn nam giới dễ bị tổn thương ở độ tuổi sinh sản. Cân bằng nội tiết tố phù hợp là điều kiện tiên quyết quan trọng đối với khả năng sinh sản cũng như kết quả của nam giới. Nội tiết hoạt động không đúng cách có thể ảnh hưởng đến sức khỏe sinh sản. SARS-CoV-2 được biết là gây ra các phản ứng viêm có thể làm gián đoạn hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn (HPT), dẫn đến giảm nồng độ LH, hormone FSH và testosterone.
🎯 Stress oxy hóa (OS) được coi là nguyên nhân quan trọng của vô sinh nam. Mức độ ROS tăng cao có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn về cấu trúc và chức năng của tinh trùng, bao gồm khả năng vận động, hình thái, số lượng và khả năng sống sót. Hệ điều hành cao cũng là một mối đe dọa đối với tính toàn vẹn DNA của tinh trùng, vì nồng độ ROS cao có liên quan đến sự phân mảnh DNA và đóng gói nhiễm sắc. Hơn nữa, khả năng sửa chữa tổn thương DNA của tinh trùng cũng bị tổn hại nghiêm trọng, nguyên nhân là do sự phá vỡ hệ thống phòng thủ qua trung gian nucleoprotein mà tinh trùng ban đầu có. Điều này có thể làm giảm tỷ lệ thụ tinh, giảm khả năng làm tổ, làm suy giảm sự phát triển của phôi và tăng tỷ lệ sẩy thai. Việc tăng sản xuất ROS còn được biểu hiện bằng sự phá vỡ quá trình tích hợp màng tinh trùng và cảm ứng quá trình apoptosis trong tinh trùng. SARS-CoV-2 có thể kích hoạt các con đường nhạy cảm với chất oxy hóa thông qua các phản ứng viêm, do đó gây ra OS làm ảnh hưởng lâu dài đến khả năng sinh sản của nam giới, đặc biệt là đối với sự phát triển tinh trùng.
🎯 Các tác dụng phụ khác nhau gây ra bởi một số loại thuốc được sử dụng để điều trị COVID-19, bao gồm ribavirin và glucocorticoid, có thể là nguyên nhân tiềm ẩn của vô sinh nam. Ribavirin là một loại thuốc kháng vi-rút phổ rộng, việc uống thuốc này làm giảm nồng độ testosterone và suy giảm khả năng sinh tinh. Glucocorticoid là thuốc steroid chỉ được sử dụng trong thời gian ngắn ở bệnh nhân COVID-19 bị suy giảm dần các chỉ số oxy hóa và kích hoạt quá mức các phản ứng viêm trong cơ thể. Liều nhỏ glucocorticoid được sử dụng trong một thời gian ngắn không có bất kỳ tác động tiêu cực nào nhưng dùng quá liều có thể mở rộng không gian kẽ của biểu mô sinh tinh, tiếp theo là phá hủy các kết nối tế bào và hàng rào máu-tinh hoàn, do đó làm các mô tinh hoàn dễ bị tổn thương bởi các chất có hại.
🎯 Sự xuất hiện nhanh chóng trên toàn cầu của COVID-19 đã tạo ra tình trạng khủng hoảng kinh tế - xã hội và tâm lý hoang mang của người dân nhiều nơi trên thế giới. Nam giới nhiễm SARS-CoV-2 cần được tư vấn tâm lý kịp thời để tránh lo sợ vô cớ và căng thẳng quá mức, vì những điều này có thể ảnh hưởng gián tiếp đến sức khỏe sinh sản và hạnh phúc của họ. Khả năng sinh sản kém khi căng thẳng tâm lý có thể liên quan đến các biểu hiện của chất lượng tinh trùng thấp hơn và rối loạn chức năng tình dục, cuối cùng cản trở khả năng thụ thai của một cặp vợ chồng. Căng thẳng và lo lắng có thể ảnh hưởng đến các thông số tinh dịch như số lượng và nồng độ tinh trùng thấp hơn, lượng tinh dịch thấp hơn và phân mảnh DNA của tinh trùng cao hơn. Khả năng sinh sản kém ở nam giới bị rối loạn tâm lý cũng do ít hoạt động tình dục, giảm ham muốn tình dục và rối loạn cương dương. Bằng chứng này cho thấy căng thẳng tâm lý qua trung gian SARS-CoV-2 cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong vô sinh nam.
🔺KẾT LUẬN🔺
🎯 Các phát hiện sơ bộ cho đến nay cho thấy khả năng lây nhiễm cả trực tiếp và gián tiếp SARS-CoV-2 trong hệ thống sinh sản của nam giới và có thể ảnh hưởng đến sức khỏe chung và có khả năng dẫn đến vô sinh. Bằng chứng cho thấy khả năng gây bệnh lâu dài của nhiễm SARS-CoV-2 trên mô tinh hoàn, điều này có thể ảnh hưởng thêm đến hoạt động sinh sản. Hơn nữa, không thể loại trừ khả năng lây truyền SARS-CoV-2 qua đường tình dục. Do đó, việc theo dõi các chức năng sinh sản và khả năng sinh sản của nam giới có thể cần thiết trong những trường hợp đã hồi phục, đặc biệt là ở nam giới tuổi cao.
-----
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Donders, G.G.G., et al., S***m quality and absence of SARS-CoV-2 RNA in semen after COVID-19 infection: a prospective, observational study and validation of the S***mCOVID test. Fertil Steril, 2022. 117(2): p. 287-296.
[2] Wang, N., Qin, L., Ma, L., & Yan, H. (2021). Effect of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) on reproductive system. Stem Cell Research, 52, 102189.
[3] Roychoudhury, S., et al., Viral pathogenesis of SARS-CoV-2 infection and male reproductive health. Open Biol, 2021. 11(1): p. 200347.
[4] Groner, M.F., et al., Effects of Covid-19 on male reproductive system. Int Braz J Urol, 2021. 47(1): p. 185-190.
[5] Tian, Y. and L.Q. Zhou, Evaluating the impact of COVID-19 on male reproduction. Reproduction, 2021. 161(2): p. R37-R44.
[6] Ardestani Zadeh, A., & Arab, D. (2021). COVID-19 and male reproductive system: pathogenic features and possible mechanisms. Journal of Molecular Histology.
[7] Moshrefi, M., Ghasemi-Esmailabad, S., Ali, J. et al. The probable destructive mechanisms behind COVID-19 on male reproduction system and fertility. J Assist Reprod Genet 38, 1691–1708 (2021).
[8] Shen, Q., Xiao, X., Aierken, A., Liao, M., & Hua, J. (2020, February 24). The ACE2 Expression in Sertoli cells and Germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 Infection.
-----
