18/07/2025
Страсти вокруг Дюфастона.
"Критический анализ данных фармаконадзора по дидрогестерону
Уважаемый доктор,
Представляем вашему вниманию ответное письмо Pabuccu и соавт. (2025)1 Почему последние данные фармаконадзора не отражают клинический опыт применения дидрогестерона? https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12151318/, в котором авторы предлагают клинически ориентированную рациональную интерпретацию данных фармаконадзора в отношении дидрогестерона и сигналах о врожденных пороках развития, который обсуждались в работе Henry и соавт. (2025)2. Pabuccu и соавт1. отмечают, что данные фармаконадзора важны для выявления потенциальных проблем безопасности. Однако фармаконадзор— это специализированная область, которая требует осторожной интерпретации, особенно в отношении факторов, которые могут запутать или внести предвзятость.
Критический анализ данных фармаконадзора и сопутствующая литература, проведенные Pabuccu и соавт. (2025)1 выявила несколько методологических ограничений:
- Частоту сообщений о врожденных пороках развития следует рассматривать в контексте общей популяции женщин, прошедших вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в которой частота новых случаев глобально составляет ~6% (Kang et al., 2023)3. Тем не менее, авторы сообщают о 0,7%, что указывает на существенный недоучет в базе данных, в которую они вносились.
- Большинство сообщений фармаконадзора поступило в период с 2011 по 2020 год, совпадая с периодом расширения дидрогестерона в шесть стран Европы, что могло увеличить общее количество сообщений. С 2015 года в небольшом количестве публикаций высказывалась обеспокоенность по поводу потенциальной связи между дидрогестероном и врожденными дефектам, наиболее заметный из них был отозван из-за методологических недостатков и опасений по поводу дизайна исследования (https://link.springer.com/article/10.1007/s40261-019-00862-w)4.
- Перекос в сторону сообщений о большем количестве врожденных дефектов, связанных с дидрогестероном, объясняет высокий показатель отношения шансов репортирования (ROR-reporting odds ratio) по данным сообщениям в публикации Henry и соавт. (2025)2. Показатель ROR искажен из-за узкого соотношения случаев к не случаям для дидрогестерона (60:85 [1:1.4]) по сравнению с прогестероном (141:1081 [1:7.7]), что искусственно увеличивает воспринимаемый риск (Parazzini et al., 2024)5.
- Дополнительные данные Henry et al. (2025)2 свидетельствуют о том, что переносимость дидрогестерона для матерей благоприятнее, чем прогестерона. Системная ошибка отбора не может быть оценена из-за отсутствия данных об истории выкидышей, известном факторе риска врожденных пороков (Campana et al., 2017)6, что дополнительно ограничивает интерпретацию.
На сегодняшний день наиболее надежные доказательства относительно безопасности дидрогестерона для новорожденных представлены в мета-анализе Katalinic et al. (2024a)7. Он также подчеркнул общую нехватку высококачественных данных, которые включали отсутствие стандартизированных показателей исходов, ретроспективный сбор данных в наблюдательных исследованиях, и разность в дизайне исследований, что должно быть открыто признано для обеспечения сбалансированной интерпретаций результатов. Существует также обширная литература, документирующая отсутствие биологической правдоподобности для любых тератогенных или андрогенных эффектов дидрогестерона (Katalinic et al., 2022)8. Кроме того, отчетность данных фармаконадзора должна соответствовать руководству READUS-PV (www.readusstatement.org), включая обзор всех уже накопленных соответствующих доказательств.
Заключение
Хотя данные фармаконадзора важны для раннего выявления сигналов нежелательных явлений, их интерпретация вне контекста может ввести в заблуждение клиническую практику. На сегодняшний день более 147 миллионов женщин применяли дидрогестерон, что привело к более чем 20 миллионам успешных беременностей8. Благодаря пероральной форме и хорошей переносимости дидрогестерон остается важной опцией терапии в репродуктивной медицине. Призываем вас к объективной и ответственной интерпретации исследования Henry et al. (2025)2.
Источники:
Pabuccu E, Aguilar A, de Azevedo Antunes R, Gefen E, Shulman LP. Why does the latest pharmacovigilance data not reflect clinical experience with dydrogesterone? Hum Reprod Open. 2025 May 26;2025(3):hoaf030. doi: 10.1093/hropen/hoaf030. PMID: 40497085; PMCID: PMC12151318
Alexandra Henry, Pietro Santulli, Mathilde Bourdon, Chloé Maignien, Charles Chapron, Jean-Marc Treluyer, Jean Guibourdenche, Laurent Chouchana, Birth defects reporting and the use of dydrogesterone: a disproportionality analysis from the World Health Organization pharmacovigilance database (VigiBase), Human Reproduction Open, Volume 2025, Issue 1, 2025, hoae072, https://doi.org/10.1093/hropen/hoae072
Kang L, Cao G, Jing W, Liu J, Liu M. Global, regional, and national incidence and mortality of congenital birth defects from 1990 to 2019. Eur J Pediatr. 2023 Apr;182(4):1781-1792. doi: 10.1007/s00431-023-04865-w. Epub 2023 Feb 13. PMID: 36781460
RETRACTED ARTICLE: Fetal Safety of Dydrogesterone Exposure in the First Trimester of Pregnancy | Clinical Drug Investigation
Fabio Parazzini, Anna Cantarutti, Giovanna Esposito, Unmasking the risk: clinical trials versus real-world evidence on dydrogesterone and birth defects, Human Reproduction Open, Volume 2025, Issue 1, 2025, hoae073, https://doi.org/10.1093/hropen/hoae073
Campaña H, Rittler M, Gili JA, Poletta FA, Pawluk MS, Gimenez LG, Cosentino VR, Castilla EE, Camelo JS. Association between a Maternal History of Miscarriages and Birth Defects. Birth Defects Res. 2017 Mar 1;109(4):254-261. doi: 10.1002/bdra.23563. Epub 2017 Feb 21. PMID: 28398666
Кatalinic A, Noftz MR, Garcia-Velasco JA, Shulman LP, van den Anker JN, Strauss Iii JF. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024 Jan 23;2024(1):hoae004. doi: 10.1093/hropen/hoae004. PMID: 38344249; PMCID: PMC10859181.
Katalinic A, Shulman LP, Strauss JF, Garcia-Velasco JA, van den Anker JN. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022 Aug;45(2):365-373. doi: 10.1016/j.rbmo.2022.03.032. Epub 2022 Apr 10. PMID: 35644880."
The use of progesterone for luteal phase support and the treatment of threatened miscarriage in early- to mid-pregnancy has been an established practice fo
