International stem cells group

30/09/2023

Una terapia pionera con células madre frena la esclerosis múltiple durante más de una década

Dos tercios de los pacientes muestran inactividad de la enfermedad a lo largo de diez años; investigadores sugieren su adopción como tratamiento estándar en casos agresivos.

Actualizado a 28 de septiembre de 2023, 12:35

La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas del sistema nervioso central más prevalentes, afectando a más de dos millones de personas en todo el mundo y aproximadamente 47 000 personas solo en España.

Este trastorno autoinmune, donde el sistema inmune ataca al propio organismo, ha sido objeto de numerosas investigaciones y tratamientos. Aunque hay varias terapias convencionales, un estudio reciente propone un enfoque radicalmente diferente: el autotrasplante de células madre hematopoyéticas.

El tratamiento implica extraer células madre de la médula ósea del paciente y luego cultivarlas en condiciones controladas. Posteriormente, el paciente recibe quimioterapia para suprimir su sistema inmune disfuncional. Las células madre cultivadas se reintroducen entonces en el torrente sanguíneo del paciente con el objetivo de "resetear" el sistema inmune, deteniendo su ataque al propio cuerpo.

La investigación, publicada en el Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry, incluyó a 231 pacientes con EM remitente-recurrente y evaluó los resultados mediante datos del registro sueco de EM y registros médicos electrónicos. Casi tres cuartas partes (73%) de los pacientes no mostraron evidencia de EM después de 5 años y casi dos tercios (65%) después de 10 años. Además, la tasa de recaídas anuales se redujo dramáticamente de 1,7 en el año anterior al tratamiento a 0.035 durante el período de seguimiento.

Aunque 61 pacientes desarrollaron una infección bacteriana y 5 requirieron cuidados intensivos dentro de los 100 días posteriores al tratamiento, los efectos secundarios más comunes fueron manejables, siendo la neutropenia febril (recuento bajo de glóbulos blancos acompañado de fiebre alta) el más prevalente.

Se trata de un estudio observacional, sin grupo comparativo, lo que impide extraer conclusiones definitivas, reconocen los investigadores. No obstante, el estudio concluye que el autotrasplante de células madre hematopoyéticas debería considerarse un "estándar de atención para la EM muy activa".

Sin embargo, todavía no ha sido adoptado en la mayoría de las directrices clínicas nacionales para el tratamiento de la EM. Este debate pone de relieve la necesidad de más investigación y discusión en el ámbito médico para adoptar técnicas que demuestren ser seguras y eficaces en el tratamiento de enfermedades crónicas como la EM.

07/07/2020

05/12/2019

What are exosomes, exactly?
¡by James R. Edgar
Abstract
Exosomes are extracellular vesicles first described as such 30 years ago and since implicated in cell–cell communication and the transmission of disease states, and explored as a means of drug discovery. Yet fundamental questions about their biology remain unanswered. Here I explore what exosomes are, highlight the difficulties in studying them and explain the current definition and some of the outstanding issues in exosome biology.
What is the current definition of an exosome?
That is a very good question. Since the original description of exosomes over 30 years ago, the term has been loosely used for various forms of extracellular vesicle, muddying the field and contributing to the scepticism with which the research has sometimes been met. Exosomes are best defined as extracellular vesicles that are released from cells upon fusion of an intermediate endocytic compartment, the multivesicular body (MVB), with the plasma membrane. This liberates intraluminal vesicles (ILVs) into the extracellular milieu and the vesicles thereby released are what we know as exosomes (Fig. 1).

Exosomes correspond to intraluminal vesicles of multivesicular bodies. A transmission electron micrograph of an Epstein–Barr virus-transformed B cell displaying newly expelled exosomes at the plasma membrane. Multivesicular bodies (MVB) can be seen which can deliver content to lysosomes for degradation or can fuse with the cell surface to release intraluminal vesicles as exosomes, indicated by the arrows at the top of the picture
There are other types of microvesicle, including apoptotic bodies and ectosomes, which are derived from cells undergoing apoptosis and plasma membrane shedding, respectively. Although apoptotic bodies, ectosomes and exosomes are all roughly the same size (typically 40–100 nm) and all also contain ‘gulps’ of cytosol, they are different species of vesicles and understanding differences between them is of paramount importance but has too often been overlooked.
How were exosomes first recognized as distinct entities?
The presence of membranous vesicles outside cells was first recognized 50 years ago, although these were originally assumed to be waste products released via shedding of the plasma membrane. The recognition of what we now call exosomes didn’t come until 1983, from studies on the loss of transferrin during the maturation of reticulocytes into erythrocytes [1]. These studies showed, by following transferrin-gold conjugates through the endocytic system, that ILVs generated in MVBs can be released to the extracellular space through fusion with the plasma membrane [2], although it was not until 1987 that the term ‘exosome’ was coined for them [3].
Even then, however, these extracellular vesicles were largely ignored, forgotten or, again, dismissed as a means of cellular waste disposal. It is only in the past decade that interest in exosomes has exploded, with a nearly tenfold increase in publications in as many years (115 in 2006, 1010 in 2015).
Why this explosion of interest?
For at least three reasons. First, they are thought to provide a means of intercellular communication and of transmission of macromolecules between cells. Second, in the past decade, exosomes have been attributed roles in the spread of proteins, lipids, mRNA, miRNA and DNA and as contributing factors in the development of several diseases. And third, they have been proposed to be useful vectors for drugs because they are composed of cell membranes, rather than synthetic polymers, and as such are better tolerated by the host. In fact, some of the earliest exosome research indicated that they can carry the MHC–peptide complexes that are recognized by T lymphocytes [4] and that secretion of such exosomes could promote antitumour immune responses in mice in vivo [5]. Exosome therapies are now being explored in anti-cancer clinical trials and recent reports claim taxol-filled exosomes can be used to treat cancers in mice at 50-fold lower doses than conventional treatments, with the additional benefit that exosomes do not invoke an immune response [6].
Yet despite 20 years of research, the very basics of exosome biology are in their infancy and we know little of the part they play in normal cellular physiology.
So do we know how they are generated?
Yes and no. We do know that they are made as ILVs; but first of all, not all ILVs finish up as exosomes, and second, the mechanism of their generation in endosomes is not fully understood. Most conventional membrane budding processes deform membrane from an organelle into the cytoplasm but in ILV formation the membrane buds away from the cytoplasm and into the endosome. This unconventional budding process is not limited to ILV generation but also takes place during enveloped virus budding from the cytosol and during cytokinesis [7], and it requires specialised machinery.
ILVs (and thus exosomes) can be generated at the endosomal limiting membrane by at least two mechanisms, one of which depends on the ESCRT machinery (ESCRT stands for endosomal sorting complexes required for transport) whereas the other is ESCRT-independent (Fig. 2).

ILVs are generated by invagination of the endosomal membrane and have three possible fates. Inset: intraluminal vesicles (ILV) are formed by invagination of the endosomal membrane by either ESCRT-dependent or ESCRT-independent mechanisms. Matured endosomes accumulate ILVs within their lumen and have three distinct fates. They may deliver content that contributes to the biogenesis of specialized lysosome-related organelles (for example, melanosomes, Weibel-Palade bodies, azurophilic granules), they may fuse with lysosomes or they may fuse with the plasma membrane where released ILVs are now termed ‘exosomes’
The ESCRT machinery consists of a set of cytosolic protein complexes that are recruited to endosomes by membrane proteins that have been tagged, usually with ubiquitin on their cytosolic domains. The ubiquitin tag is recognized by the first of the ESCRT complexes, ESCRT-0, which is thus recruited to the endosomal membrane and passes ubiquitinated cargos to ESCRT-I, one of whose components, Tsg101, also recognizes ubiquitin. The recruitment of the ESCRT machinery acts to both cluster the ubiquitinated cargo proteins on the endosome and induce curvature of the endosomal membrane to form ILVs.
But ILVs are still able to form in the absence of ESCRTs [8], so other means of generating ILVs must exist, although the mechanisms for their generation are less clear. Generation of these ESCRT-independent ILVs requires the tetraspanin CD63—a protein abundant on ILVs but with unclear function [9]—and may be facilitated by cone-shaped bending properties of lipids such as ceramide [10].
If not all ILVs become exosomes, what determines the fate of an ILV?
The destiny of ILVs is directed by the fate of the MVB they reside in. Confusingly, in addition to different types of ILVs, there are also different types of MVBs [11] and what regulates the fate of these endosomes is another interesting question. MVBs have several potential fates (Fig. 2) and can either fuse with lysosomes (where contents are degraded and recycled), fuse with the plasma membrane (where ILVs are released as exosomes), as I have already mentioned, or contribute to the generation of specialised organelles, such as melanosomes (in melanocytes), Weibel-Palade bodies (endothelial cells), azurophilic granules (in neutrophils) and secretory granules (in mast cells). The levels of cholesterol on MVBs appear to play a part in regulating their fate, cholesterol-rich MVBs being directed to the plasma membrane for exosome release, while cholesterol-poor MVBs are targeted to the lysosome [12].
But what regulates the balance between exosome release and alternative fates of ILVs remains engimatic.
What about differences between cells: do all cells release exosomes?
Well, not all cells have an endomembrane system, so no. But most mammalian cells contain endomembranes and generate ILVs within MVBs, though remarkably little is known about exosome release in most cell types.
Some cells—for example, the B cells, dendritic cells and mast cells of the immune system—appear to release exosomes constitutively; in fact, most of the data we have on exosomes comes from immune cells. As well as releasing exosomes constitutively, these cells may also be stimulated to secrete exosomes by cellular interactions. For example, murine dendritic cells, which are specialized to activate T lymphocytes, secrete higher levels of exosomes upon interaction with antigen-specific CD4+ T lymphocytes [13]. In fact, lymphocyte interactions generally can be accompanied by exosome release; human T cells (including primary T cells from blood, T cell clones and Jurkat cell lines) release exosomes upon activation of their antigen receptors [14] and B cells release more exosomes upon engagement with antigen-specific CD4+ T cells [15].
Other cell types can be pushed to secrete exosomes by means of calcium ionophores or other stimuli[16, 17], but the extent of physiological exosome secretion in non-immune cells is largely unknown.
What happens when exosomes reach an acceptor cell?
We don’t know exactly. Exosomes that transfer membrane proteins or luminal content to the acceptor cell may be engulfed whole or the exosome membrane may fuse directly with the host plasma membrane (Fig. 3). Alternatively, exosomes may not need to be taken up by cells to elicit a physiological response: follicular dendritic cells, for example, carry on their cell surface exosomes that bear MHC–peptide complexes and other proteins that they do not express and are thereby enabled to activate immune cells with which they interact [18]Exosome uptake by recipient cells. Fusion of MVBs with the cell surface releases ILVs as exosomes. In order for exosomes to elicit a response from recipient cells they might either fuse with plasma membrane (a) or be taken up whole via endocytosis (b), following which the exosome must be delivered to the cytosol, for example, via a back-fusion event (c). Alternatively, exosomes may attach to the surface of recipient cells to elicit a signalling response (d)
For intercellular transmission, various mechanisms of phagocytosis and endocytosis of extracellular vesicles have been described and which mechanism operates may depend upon vesicle size, which may in turn depend upon the cargo carried by the vesicle. In order for material to be released to an acceptor cell, exosomes must fuse with the host cell and this takes place via either direct fusion with the plasma membrane or a ‘back-fusion’ step from within a host endocytic organelle after the exosome has been engulfed. The process of back-fusion is not entirely clear, although it appears to require the unconventional lipid LBPA and protein Alix [19] (and is exploited by anthrax toxin lethal factor to escape from endosomes to the cytosol [20]).
Whether exosomes fuse with target cells or act via interactions with cell-surface proteins, or both, is another fundamental cell biology question that will need to be addressed if we are to understand the functions of exosomes.
So what are the consequences of all this information transfer? What biological functions have been established for exosomes?
There are many proposed functions for exosomes, the best-established being in immune responses. Exosomes isolated from B lymphocytes and bearing MHC class II molecules were shown in early experiments [4] to activate T lymphocytes in vitro, suggesting that they were communicating with the T lymphocytes in just the way that the parent B cells did. I have already mentioned later work by the same group, who showed that exosomes derived from dendritic cells, which are specialized to activate T cells in the initiation of immune responses, could promote antitumour immune responses in mice [5], exciting interest in the possibility of practical applications.
Or, as with follicular dendritic cells, exosome-associated MHC II can be found on the surface of cell types that neither express MHC II nor secrete exosomes, indicating that exosomes are delivered from one cell type to another [18].
However, exosomes may have roles other than in immune responses as several non-immune cells secrete exosomes. The only physiological role so far reported for non-immune cells is in keratinocyte-derived exosomes, which have been shown to modulate melanin synthesis by increasing the expression and activity of proteins within the melanosomes that modulate skin pigmentation [21].
How exactly would exosomes from one cell influence the expression and activity of proteins in an acceptor cell?
Exosomes transfer not only protein and lipids but mRNA and microRNA into acceptor cells and these RNAs have been shown in experiments in vitro to have functional effects in recipient cells. For example, exosomes from mice can be transferred to human cells and mRNA can be translated into mouse protein [22]. Similarly, microRNAs—double-stranded RNA fragments that can regulate specific sets of mRNA (and so protein levels)—can act functionally in acceptor cells. The mode of action of exosomes has been a focus of special interest in cancer biology. Exosomes from breast cancer cell lines, for example, have been shown to be enriched for miRNAs relative to nontumorigenic breast cell lines and exposure of normal cells to exosomes derived from breast cancer cell lines increased both cell survival and proliferation, accompanied by loss of expression of some tumour-suppressor proteins [23]. Exosome levels are elevated in the serum of some cancer patients versus controls. However, whether these vesicles are exosomes or other forms of extracellular vesicle, or a mix, is unclear—I have already mentioned this persistent problem in exosome research.
So exosomes can also contribute to disease?
Yes indeed. As exosomes provide a means of intercellular communication, they may also act as vehicles for ‘bad’ communication or spread. As well as miRNAs in the case of cancer, exosomes have been shown to contain numerous disease-associated cargos—for example, neurodegenerative-associated peptides, such as Aβ [24] (in Alzheimer’s disease), tau [25] (in numerous neurodegenerative diseases), prions [26] (in transmissible spongiform encephalopathies), alpha-synuclein [27] (in synucleinopathies, including Parkinson’s disease) and superoxide dismutase 1 [28] (in amyotrophic lateral sclerosis). Exosomes have thus been suggested to be propagators of neurodegenerative protein spread, although some cargos are easier to envisage than others.
Of the neurodegenerative-associated proteins, only some are integral membrane proteins, that is, proteins inserted into lipid bilayers, rather than cytosolic. Sorting of proteins into ILVs (and thus exosomes) is easier to envisage for membrane proteins, where tags such as ubiquitin regulate where they end up. So far, the presence of both Aβ [29] and PrPc [26] has in fact been shown in ILVs, though this has not been demonstrated for other membrane proteins, such as alpha-synuclein and tau.
The mechanism whereby cytosolic proteins may be sorted to ILVs/exosomes, however, is not clear. In order for cytosolic proteins to become concentrated in ILVs, they would require positive incorporation and sorting, possibly by membrane-associated components on endosomes. All we can say is that there is evidence that this does in fact happen; cytosolic factors such as miRNAs are enriched in exosomes relative to cytosol, indicating that sorting must occur whereby certain miRNAs are concentrated and others are not [30].
The means by which disease-associated factors spread between cells remains poorly understood and exosomes would provide a means for such transmission. The presence of exosomal proteins, such as Alix, in association with Alzheimer’s senile plaques strengthens the circumstantial case for exosomes as a mediator in such spread. The hope is that having a means to regulate exosome release and spread may be useful in combatting some of these diseases but much more basic biology needs to be established before then.
Now I’m confused—what determines what exosomes contain?
Exosomes will contain whatever is sorted into them during their formation (as ILVs). For membrane proteins, this usually occurs through ubiquitination, which acts as a substrate for recruitment of the ESCRT machinery and subsequent generation of ESCRT-dependent ILVs.
The mechanisms that concentrate cytosolic factors are currently unknown. Although it seems clear that miRNAs, for example, are enriched relative to the amount in their parent cells, and are not randomly incorporated into exosomes, it is not clear how some are enriched more than others. There are currently a few hypotheses for miRNA sorting, including sorting via sumoylated heterogeneous nuclear ribonucleoproteins [31] or by a miRNA-induced silencing complex (miRISC) [32].
Because of the difficulties in separating exosomes from other extracellular vesicles, it is likely that some cargos reported to be enriched in ‘exosomes’ may in fact be contained in contaminant vesicles that are not exosomes. While many researchers are very stringent about applying the labels ‘exosomes’ and ‘extracellular vesicles’ correctly, others unfortunately are not. In addition, as I have said before, cytosolic proteins are likely to be found in exosome preparations because the exosome lumen is made of cytosol.
So how exactly can you be sure that a given extracellular vesicle is an exosome and not something else?
This is an interesting question that has a complex answer. Ideally, an intracellular compartment is identified by a specific biological marker, as, for example, in the case of the Golgi, nucleus or mitochondria, all of which carry proteins not found, or found at much lower levels, elsewhere.
One problem is that ILVs, and thus exosomes, represent an intermediate compartment of an intermediate. MVBs are not static organelles but rather undergo continuous maturation, in the course of which they gain and lose proteins. There will never be an exclusive marker for exosomes because any cargo on the ILV/exosome membrane must first be on the limiting membrane of the endosome and anything found inside must first come from the cytosol. A cargo may be concentrated on ILVs/exosomes but it will also be elsewhere. CD63 could be thought of as a pseudo-marker for exosomes. ILVs and exosomes are enriched in several such tetraspanins and my colleagues and I have show that CD63 is required for ESCRT-independent ILV formation [9]. Alix also appears to be concentrated in ILVs/exosomes [33], as does Tsg101, a component of ESCRT-I, which has been used as a marker of exosomes in numerous studies [33,34], although the presence of Tsg101 in ILVs or exosomes does not fit with conventional models of ILV formation. Although Tsg101 is involved in ESCRT-dependent ILV formation, as mentioned earlier, it, along with other ESCRT components, should disassociate from the endosomal membrane prior to an ILV pinching off the endosomal membrane to allow it to participate in further events [35]. Exactly when ESCRT-I components ‘fall off’ the membrane is unknown but it is conventionally thought to be prior to ILV formation, so Tsg101 should remain cytosolic and available for subsequent rounds of ILV formation. It is possible that some Tsg101 may be ‘swallowed’ into the forming ILV lumen, but levels should be negligible.
So are you saying there is no reliable marker for endosomes?
There may not be—not a single reliable one. Ultimately, perhaps the best method of defining exosomes biochemically may be through a combination of markers, including tetraspanins, Alix and others, with a concomitant exclusion of resident plasma membrane proteins. Although ILVs/exosomes will by their nature contain some plasma membrane proteins and the plasma membrane will contain some ILV/exosomal proteins, it should be possible to define relative levels and/or enrichment of proteins of exosomes that distinguish them from other microvesicles. Cargos such as MHC II from B cells and other cell type-specific antigens may also help to distinguish exosomes from other forms of extracellular vesicle. Common exosomal cargos include tetraspanins (CD63, CD81, CD9), antigen presentation molecules (MHC I and MHC II) and others (Alix, flotillin-1). An online database exists [36] where proteins, lipids and RNA are catalogued from published and unpublished exosomal studies.
If they are so hard to characterize reliably, how are exosomes isolated and studied?
Exosomes are rarely imaged by conventional methods as they are too small to be resolved by fluorescence microscopy and their release may be a rare event. A few studies have imaged exosome release occurring in cell cultures by various electron microscopic techniques but, more commonly, exosomes are pooled from cellular supernatant or animal fluids. Traditionally, they have been isolated by differential centrifugation from culture medium whereby larger contaminants are first excluded by pelleting out through increasing speeds of centrifugation before exosomes, small extracellular vesicles and even protein aggregates are pelleted at very high speeds (~100,000 × g) [37]. These preparations therefore represent an enrichment rather than a purification. Enriched preparations are commonly analysed by biochemistry, mass spectrometry or electron microscopy. Electron microscopy of isolated fractions as ‘whole mounts’ make it possible to immuno-label vesicles, with the limitation that isolated preparations do not provide the same internal controls as labelling sections of cells. Remarkably little attention has been paid to the characterization of exosomes, although efforts are being made to repair this omission with guidelines and criteria for defining groups of extracellular vesicles [38].
What would you say are the most important issues in exosome research?
Without doubt the single most important issue is actually understanding the biological significance of these structures. With so little known about their basic physiological functions, it may seem hard to understand how exosomes have been implicated in the pathogenesis of so many disparate disease states. Fundamental questions remain about exosome generation, fate and normal function but, ultimately, in order to understand exosomes, one must first understand ILVs, a fact that is too often overlooked. Meanwhile, it is important that publications on exosomes give a careful and explicit account of the criteria used for distinguishing them from other extracellular vesicles to avoid confusing the field and encouraging scepticism.

04/12/2019

Argentina a la Vanguardia de los tratamientos con Células madres en el mundo en diabetes y corazón.

La terapia celular ha abierto unas expectativas inusitadas en el tratamiento del Infarto de miocardio con implante de células madre adultas procedentes de médula ósea.

El implante de células madre parece tener un efecto positivo en la función del ventrículo izquierdo en pacientes que tienen un daño ventricular como consecuencia de un infarto de miocardio o de otras cardiopatías, según los resultados iniciales de diferentes estudios que se están desarrollando en diversos países.

Para esta modalidad terapéutica, existen tipos distintos de implante celular y de vías de acceso: directo en el momento de la cirugía, intracoronario y endocárdico.

Se ha iniciado en año 2003 en San Nicolás (B.A.) por el equipo de Cardiólogos intervencionistas de la Fundación Don Roberto Fernández Viña en la Clínica San Nicolás SA. dirigido por los Drs. Roberto Fernández Viña, Medico Cardiólogo intervencionista y el Profesor Jorge Saslavsky especialista en transplante medular, junto con los Dres Oberdan Andrin y Francisco Vrsalovic, un estudio comparativo, randomizado, de Terapia Celular en Infartados, en el que se emplean células madre adultas procedentes de médula ósea la cual es implantada por vía intracoronaria con una técnica de cateterización de la arteria coronaria con oclusión con un balón de la arteria coronaria y de la vena coronaria del territorio que se desea mejorar lo que han denominado “Estancamiento de flujo coronario” , esta técnica es realizada únicamente en el mundo por este grupo medico y es idea original de su director de programa el Dr. Roberto Fernández Viña

El primer tratamiento, de este tipo, en el mundo lo realizo el Dr. Bodo Strauer en Dusseldorf Alemania, con resultados verdaderamente promisorios, con una técnica de implante similar pero sin oclusión de la vena coronaria y con células cultivadas que tienen menos posibilidades de crecimiento.

El Dr. Roberto Fernández Viña ha explicado que el primer caso en nuestro país se hizo en el mes de abril del 2003 luego de muchos estudios de investigación, y, hasta ahora, se han ya incluido 40 pacientes siendo este el grupo medico pionero y el que tiene mayor experiencia y casuística en nuestro país y uno de los que posee de los mayores casos a nivel mundial de pacientes bajo este tipo de Tratamiento de Regeneración de Corazón luego de que el paciente sufra un Infarto agudo de miocardio.

El proyecto se remonta desde fines del año 2002, y una vez comenzado "comparamos a dos grupos de pacientes con IAM sometidos a angioplastia primaria como tratamiento del infarto: a unos se les efectuó implante de células madre y a otros no. Pretendemos incluir a un total de 50 enfermos".

El implante celular se lleva a cabo en los a 6 días posteriores a la angioplastia y antes de los 30 días.
"Cada quince días y todos los meses todos los enfermos se someten a un control para comprobar el tamaño del infarto y la función del ventrículo izquierdo, apoyándonos en la ecocardiografía, estudios con isótopos y ventriculografías.
"obtenemos las células de médula ósea procedente de la cresta ilíaca del enfermo”.
Extraemos entre 200 a 500 mililitros, separamos las líneas troncales de las hematógenas devolvemos los glóbulos rojos al paciente , y obtenemos entre 15 y 20 millones de células mononucleares que son separadas como verdaderas células madres y que se implantan al paciente en las horas siguientes".

El implante se realiza por vía local (coronaria) a través de un cateterismo, con lo que no hay ninguna intervención quirúrgica a cielo abierto. "Las células madre, atraviesan el endotelio de los vasos capilares por un mecanismo llamado diapédesis y llegan a la zona de las que reciben las señales isquemicas" debido a la presencia de “citoquinas” especificas originadas por el daño muscular cardíaco y se instalan en el músculo infartado para comenzar a generar nuevos vasos coronarios y músculo cardiaco en la zona del infarto.


Con esta vía de administración, al contrario que con otras, no existen referencias en la literatura de inducción de arritmias, "algo que sí se ha descrito con las otras vías y han logrado implantar mayor numero de células con una mejoría precoz de la función del corazón, a diferencias de otros grupos que colocan menos células y la recuperación cardiaca es mas lenta”. “Este tipo de auto transplante es denominado de tipo Autólogo con las mismas células del paciente lo cual evita rechazos o riesgo de contaminación de enfermedades infecciosas como hepatitis, AIDS, etc. ni tampoco enfermedades cancerigenas y no altera ninguna norma dentro de los limites éticos de los auto implantes celulares (autotransfusiones) ”y con una técnica de bajo costo y reproducible fácilmente en cualquier centro medico de complejidad relativa lo cual hace que esta técnica pueda tener alcances médicos masivos como lo requieren los tratamientos de las enfermedades coronarias que afectan a millones de hombres de todos los estratos sociales

La Primer Experiencia en Argentina y en América Latina fue reportada en Abril del 2003 a los medios científicos internacionales por el equipo argentino liderado por el Dr. Roberto Fernández Viña,

Otros grupos estaban trabajando inyectando células de músculos de la pierna (mioblastos) pero sin resultados alentadores y además de lo costoso del método con grandes complicaciones para el paciente

Esta terapéutica iniciada por los médicos argentinos actualmente esta siendo realizada en 12 países del mundo bajo este mismo protocolo que en Argentina y ahora en Perú se ha denominado TECELCOR (Terapia Celular Corazón Argentina).

Médicos de otras partes del mundo que han venido a aprender la técnica y forma de Implantes a San Nicolás Buenos Aires.

Los casos tratados corresponden a infartos anteriores extensos, sometidos a angioplastia primaria, ya que "teóricamente, son los que mayor repercusión tienen en la función ventricular, y el propósito fue evaluar si esta terapéutica repercutía en el tamaño del infarto, en preservar la función ventricular y mejorar el remodelado del ventrículo izquierdo post-infarto". Otra característica de este trabajo es el seguimiento periódico con estudios no invasivos lo cual evita riesgos al paciente.

Para el Dr. Fernández Viña dado los resultados son satisfactorios, ya que los pacientes recuperaron hasta el 80 % de su capacidad contráctil perdida luego del infarto con el Implante de Stems Cells o Células madres , se decidió que esta terapia podía ampliarse a la Cardiopatía isquémica crónica donde ya se han empezado a tratar a cincuenta pacientes con esta técnica con disfunción severa del ventrículo izquierdo" es decir con grave insuficiencia cardiaca crónica y con grandes infartos crónicos y también a pacientes con arterias coronarias muy enfermas que impiden cualquier otro tratamiento ya sea con cirugía o con angioplastia, es decir estos pacientes estan conminados a morir o ir al transplante cardiaco.

Siguiendo esta línea de trabajo el grupo de médicos argentinos mejoro la técnica de implante, ya con incluso un nuevo desarrollo del catéter para implantación que se esta desarrollando en Suiza por pedido de los médicos nicoleños y con células extraídas directamente del paciente, sin necesidad de cultivarlas lo cual evita riesgo de contaminaciones o degeneraciones celulares ( mutaciones) y las cuales se les agrega aspirina en bajas dosis para evitar el riesgo de trombosis coronarias utilizando un procedimiento diseñado por el Dr. Jorge Saslavsky de gran experiencia en transplante de medula ósea.

Los resultados obtenidos hasta la fecha han sido realmente sobresalientes con mejoras de los pacientes de hasta casi un 90 por ciento de los territorios tratados lo cual ya ha sido presentado ante distintas entidades medicas mundiales por lo que este grupo medico ha comenzado a relacionarse en forma concreta con otros grupos nacionales que desean continuar con esta línea de trabajo medico.

Este equipo de trabajo a diseñado Cuatro Ensayos Clínicos denominados Tecelcor I (Terapia Celular de Corazón I) donde se tratan con terapia celular pacientes que han sufrido grandes infartos agudos y han quedado con severa insuficiencia cardíaca y han tenido con estos paciente una mejoria de hasta casi un 80%.

Un segundo Ensayo Clínico denominado Tecelcor II, incluyo pacientes que tienen infartos crónicos o bien fracasos de cirugías y que necesitan que se formen nuevos vasos y en este protocolo se han incluido mas 35 pacientes y en ya un año de evolución se ha demostrado que los pacientes mejoran la capacidad contráctil del corazón en casi un 47% y desaparece la angina de pecho en el 90% de los pacientes y la calidad de vida mejora en índices totalmente favorables, es decir que esta terapéutica ha resultado ser una verdadera solución para aquellos pacientes a los cuales la medicina ya nada podía aportarle es decir ni medicamentos, ni cirugía ni angioplastias.

El tercer Ensayo Clínico, Tecelcor III incorporó pacientes que tenían Insuficiencia cardíaca debido a que tenían grandes Infartos y solo les quedaba la posibilidad del transplante cardíaco ya que los tratamientos médicos resultaban insuficientes o los pacientes refractarios a cualquier terapéutica convencional, en este grupo ya de 30 pacientes la mejoría de la capacidad contráctil del corazón fue de casi un 30% luego de los implantes celulares a través de las venas del corazón, con una técnica también diseñada por el equipo del Dr. Roberto Fernández Viña, esta mejoría de la capacidad contráctil ha permitido que muchos pacientes que estaban totalmente invalidados se reintegraran a una vida prácticamente normal, aunque actualmente este grupo de investigadores esta trabajando con otros grupos del mundo para implantar por inyecciones dentro del corazón otras células denominada miocardioblastos también formadas a partir de células medula ósea a través de cultivos celulares para lograr una mejoria aun mayor de las obtenidas.

El cuarto Ensayo Clínico denominado Tecelcor IV esta destinado a tratar pacientes con Miocardiopatías de causa no coronaria es decir Chagas, Miocardiopatías terminales, etc, en este grupo ya se han incluido 30 pacientes con resultados aun no definitivos por el poco tiempo transcurrido del implante celular.

Actualmente también están trabajando en esta terapéutica el médicos de la Universidades de Rió de Janeiro que han permanecido en San Nicolás para aprender esta técnica y comenzar a desarrollarla en Brasil recibiendo el grupo de Médicos Nicoleños el Premio al mejor trabajo de Investigación en el Congreso Brasilero de Cardiología del año 2003

El Dr. Roberto Fernández Viña también ha presentado esta técnica en distintas Universidades de Asia donde comenzaran pronto a aplicarla y Universidades de Europa.

En España recibieron en el mes de Octubre del año 2004 el Premio a la mejor comunicación iberoamericana en Cardiología 2004 el Congreso que organiza la Sociedad Española de Cardiología y que fue evaluado para su otorgamiento por la Academia de Ciencias de España.

En el año 2005 la Sociedad española de Cardiología y la Academia de ciencias de España premio al Dr. Roberto Fernández Viña por segunda vez consecutiva con el Premio 2005 a la mejor comunicación Iberoamericana de la Sociedad de Cardiologia de España (este ha sido un hecho inédito en la historia de esa Sociedad Española y es que un mismo autor obtenga dos años seguidos este Premio.

En el año 2005 los estudios clínicos de terapia celular en corazón realizados por equipo medico de la Fundación Don Roberto Fernández Viña fueron presentados en distintos congresos mundiales de Terapia Celular y Cardiología.

En el ultimo Congreso de la Federación de Argentina Realizado en Rosario en el mayo del 2006 y en Congreso realizado en Berlín por la Sociedad Internacional de Terapia celular se presentaron los resultados efectivos de terapia celular en pacientes que habían sufrido infarto agudo y que habia sido tratados con implante de células madres y su seguimiento a dos años de implante donde se demostró por primera vez en el mundo la capacidad de las celulas madres de mantener la función cardiaca recuperada luego del implante en un infarto agudo, este trabajo fue nominado entre los tres mejores de este congreso internacional entre mas de 700 trabajos presentados donde se reúnen todos los centros del mundo que trabajan en terapia celular.

Nómina de Congresos y Sociedades Científicas nacionales e internacionales donde fueron presentados estos trabajos científicos

1. International Society of Cells Therapy “2004 International meeting of cells therapy Dublín Irlanda”.
2. Congreso de la Sociedad Española de Cardiología 2004 (Madrid) Congreso de la Sociedad Española de Cardiología 2005 (Barcelona)
3. The 16th Great Wall International Congress of Cardiology ACC Symposium Cardiology Beijing China 2005. Invitado especial
4. Sociedad Latinoamericana de Cardiologia Intervencionista SOLACI durante los años 2003 en Argentina/2004 en San Pablo Br./2005 en México en Porto Alegre Brasil 206
5. Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista SOLACI año 2004 San pablo Brasil
6. Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista SOLACI año 2005 México DF México
7. Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista SOLACI año 2006 Porto Alegre Brasil
8. Congress of the Cardiac Bioassist Association 2005 Colorado USA
9. Controversies in the Treatment of Cardiovascular Disease conference 2005 Santa Monica USA
10. Trans Catheter Therapeutics TCT Washington 2003
11. Trans Catheter Therapeutics TCT Washington 2004
12. Congreso Argentino de Cardiología de FAC. Tucumán 2005 Trabajos nominado para PREMIO A MEJOR TRABAJO CIENTIFICO DEL CONGRESO
13. Congreso d e la Sociedad Argentina de Cardiología 2004 Buenos Aires.
14. IV SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE CARDIOLOGIA INVASIVA PARA CLÍNICOS – 2004 Curitiva Brasil
15. Conferencia de Terapia Celular em Instituto de Cardiologia de Post grado de Rio de Janeiro
16. Congresso Brasilero de Cardiologia Rio de Janeiro 2004 Invitado Internacional para exponer trabajos de Terapia celular em corazon
17. Internacional Society of Cells Therapy “2005 International Meeting of Cells therapy “Vancouver. Canadá.
18. V SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE CARDIOLOGIA INVASIVA PARA CLÍNICOS – 2005 Curitiva BRASIL
19. Congreso Europeo de “celular therapy” en Corazón 2005. Valladolid España.
20. 1er Encuentro de Terapia Celular en Corazón del Pacifico Lima Perú 2005 (Faculty)
21. The 2nd Symposium of Vascular Medicine in Yakarta Indonesia 2005 (Faculty and lives cases)
22. International Conference in Cells therapy New York USA 2006 January
23. Congreso Argentino de Cardiología de FAC. 2006 Rosario Trabajos nominado para PREMIO A MEJOR TRABAJO CIENTIFICO DEL CONGRESO
24. International Conference in Cells therapy New York USA 2006 January
25. International Society of Cells Therapy “2005 International meeting of cells therapy “Berlín Germany nominado para PREMIO A MEJOR TRABAJO CIENTIFICO DEL CONGRESO.
26. Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación para la Insuficiencia Cardíaca de Venezuela - Caracas Julio 2006- Faculty-
27. Publicación en la Revista de la Sociedad Colombiana de Cardiología 2004 con autorización de la Sociedad Española de Cardiología
28. 45th Annual Meeting of American Society of Cells Biology 2005 San Francisco California USA
29. 4th International Meeting of International Society of Cells Research 2006 Toronto Canadá
30. Asían meeting of Cells therapy and Stem cells in Diabetes 2006 Jinan Shandong University China
31. 2do Encuentro de Terapia Celular en Corazón del Pacifico Lima Perú 2006 (Faculty)
32. Conferencia Medica en Mérida Yucatán Octubre 2006 Invitado pro Laboratorios Pfizer
33. Invitado internacional para la Special and International and Medical Talk about Cells therapy in Heart organizado por Guidant Company en Miniápolis USA 2005
34. International Society of Cells Therapy “2006 International Meeting of Cells therapy “Berlin Germany .
35. 33º Congreso de Cardiología de la Sociedad Argentina de cardiología Buenos Aires Octubre 2006

Terapia celular para los pacientes diabéticos:

A mediados del año 2004 y luego de la presentación de sus traba-
jos en el Congreso Realizado en Dublín la Sociedad Internacional deTerapia celular, (Internacional Society of Cells Therapy con sede
en Vancouver) donde los trabajos fueron nominados entre los 10 mejores del mundo y donde el Dr. Roberto Fernández Viña fue nominado para ocupar el cargo de Vicepresidente por América del Sur y Centro América de esta Sociedad, el mencionado profesionaldel arte de curar se contacto con el Grupo Em Cell de la Univesidad de Ukrania, país en que se ha venido trabajando en reparación de páncreas en paciente diabéticos usando células madres extraídas de embriones y que se administraban por vía endovenosa. Los resul-tados presentados en ese congreso luego de un seguimiento a 4
años revelaron datos maravillosos en la recuperación de los pacien-tes diabéticos tratados con estas células madres extraídas de em-
briones humanos.
Con el mas alto concepto de la ética y la doctrina cristiana este protocolo si bien no fue criticado por los médicos argentinos, el desarrollo mereció la atención por lo exitoso de los resultados mostrados a la comunidad científica y entonces dado que las células madres del adulto tienen la misma potencialidad que la de los embriones, el grupo de médicos bonaerenses encabezados por el Dr. Roberto Fernández Viña y el Dr. Jorge Saslavsky junto con el Dr. Oberdan Andrin e invitando a un medico Clínico con antecedentes en Medicina Molecular que es el Dr. Pedro Swirido y al Dr. Néstor Sosa, decidieron protocolizar un paciente con diabetes tipo 2 para realizar un implante celular en páncreas directamente con una técnica desarrollada por el Dr. Roberto Fernández Viña. con la gran experiencia adquirida con implantes de Células madres en Corazón por el grupo de San Nicolás y con los antecedentes de los grupos que estaban trabajando con células embrionicas, el Dr. Fernández Viña, decidió luego de que el Comité de Ética y Ciencia de la Fundación Don Roberto Fernández Viña, aceptara esta instancia de realizar un paciente el cual fue realizado con consentimiento informado del mismo paciente realizar el Primer Implante en el mundo de Células madres Autólogas selectivamente en el Páncreas.

La técnica consiste en cateterizar con un catéter la arteria que va al páncreas y ocluir todas las ramas colaterales para inyectar directamente en la cola del páncreas donde están las Células Beta productoras de insulina y que los pacientes diabéticos han perdido en gran cantidad estas Células Beta por su enfermedad y de allí la causa de su diabetes.

Este primer implante de Células madres en páncreas fue reportado a la bibliografía mundial a través de la revista internacional “Le Cuourrier de la Transplantation publicada en Paris en el año 2004, siendo esta una de las mas prestigiosas revista sobre transplante de tejidos.

¿Cual seria la función de las Células madres?
Las células madres inyectadas directamente en la cola del Páncreas en forma selectiva “copiarían” las Células Beta que han quedado sanas y crecerán nuevas Células Beta que se adaptaran al nuevo “enviroment” (medio o sistema) por que tienen toda la información que le transfieren las células beta residuales del paciente y que han quedado vivas luego de la agresión de la enfermedad diabetes.

La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo de trastornos metabólicos de carácter crónico caracterizados por un elemento común, la hiperglucemia, que contribuye al desarrollo de complicaciones macrovasculares, microvasculares y neuropáticas, lo que la situa como una de las principales causas de morbi-mortalidad de las sociedades desarrolladas o en vías de desarrollo. Afecta a gran número de personas, con un aumento “progresivo” de la prevalencia de la Diabetes Mellitus tipo 1 y “explosivo” de la Diabetes Mellitus tipo 2 , esto último lo relaciona la OMS con el crecimiento y envejecimiento de la población, el incremento de la obesidad, hábitos erróneos de la alimentación y modos de vida sedentarios , así mismo ocurre con la emergente DM 2 asociada a la obesidad en niños .Todo esto lleva a que represente un problema personal y de salud pública de enormes proporciones. La causa en ambos grupos, se debe a la ineficacia de la insulina, ya sea por que no se libere en la cantidad necesaria o porque su estructura (forma) no sea la correcta.
La diabetes es una enfermedad que afecta a 200 millones de personas en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, para 2025 habrá 330 millones de afectados. El 90 por ciento de las personas diabéticas sufre la llamada diabetes del tipo 2 o del adulto, que afecta fundamentalmente a personas mayores que desarrollan resistencia a la insulina y/o cuyo cuerpo no produce la suficiente cantidad de esta hormona

Diabetes Mellitus tipo 1 o Insulinodependiente
En el desarrollo de este proceso se han involucrado factores genéticos, infecciosos e inmunológicos que desencadenan la destrucción de las células ß del páncreas encargadas de producir la insulina. Su destrucción trae consigo la falta de insulina
Diabetes Mellitus tipo 2 o No Insulinodependiente
En ella se ha relacionado un componente genético que a partir de los 45 años de edad conlleva la alteración de la forma de la insulina, por lo que ésta no ejerce bien su acción. El fenómeno por el que no realiza su acción se conoce con el nombre de Resistencia Periférica a la Insulina, es decir, que los lugares donde tiene que unirse en las células del cuerpo (receptores) no la reconoce y por lo tanto no se une o lo hace mal.
El 23 % de la población mundial padece de algún tipo de diabetes, y en argentina entre 8% y el 10% la padece siendo enorme el costo de salud que produce esta enfermedad que además de necesitar tratamientos caros y permanente incapacita a una enorme cantidad de la población en forma precoz y la mayoría de las veces con daños irreparables lo cual lleva la mayor incapacidad y deterioro no solo del paciente sino de a familia de paciente diabético toda.
Nuevo Ensayo Clínico Argentino
Con todos estos antecedentes en Terapia Celular aplicado al corazón y después del resultado exitoso primario de este primer implante de células madres en páncreas la Fundación Don Roberto Fernández Viña ha iniciado un Ensayo Científico de investigación en denominado Terapia Celular Diabetes Mellitus Argentina (TECELDIAB Argentina l), cumpliendo las Reglamentaciones y Leyes argentinas y los códigos de Éticas Internacionales (Helsinki) vigentes, en relación con los Ensayos Clínicos en pacientes. Este ensayo Clínico esta destinado a tratar 60 pacientes diabéticos en forma progresiva en forma inicial durante año con un Protocolo inicial de 30 pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, para una vez terminada esta fase, que llevara 60 días, seguir con el resto de los pacientes que se irán seleccionando en distintos Ensayos Clínicos y Protocolos de acuerdo al grado de antigüedad, severidad, y tipo de diabetes que tiene cada paciente que se incluirá en cada Ensayo, con el objetivo de evaluar en que pacientes es mejor la respuesta, como responde cada tipo de Pacientes (evaluando disminución de uso de Insulina o fármacos antidiabéticos, y fundamentalmente evaluar como disminuyen los daños asociados a la diabetes (Infartos, Accidentes cerebros vasculares, cegueras, hemorragias nefrosis etc.)
Este Ensayo Clínico ha sido evaluado y corregido por Universidades Argentinas y extranjeras como así por consultores médicos y biólogos argentinos e internacionales convocados para mejorarlo aportar sus ideas y hacerlo verdaderamente valido, con el objeto de dar el paso inicial firme para este nuevo intento terapéutico contra la Diabetes mellitus.
Se ha diseñado por el Grupo de Médicos e Investigadores que lidera el Dr Roberto Fernandez Viña un Ensayo Clínico y de Investigación denominado: Ensayo Clínico prospectivo para la investigación sobre el resultado del implante de células autólogas mononucleares CD 34+, CD38- (Stems cells) en páncreas por cateterización arterial en pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 y 2. Estudio TECELDIAR (Terapia celular en diabéticos Argentina) que pretende investigar en un Primer estudio Piloto a treinta (30) pacientes con Diabetes mellitus tipo 1 y 2 que aportara las primeras conclusiones en los primeros dos a seis meses para completar el numero de 100 pacientes en un lapso de un año.

Opinión y dictamen del Comité Científico de la FundaciónDon Roberto Fernandez Viña:
“Todo el PROTOCOLO fue meticulosamente evaluado por el Comité Científico de la Fundación Don Roberto Fernández Viña, estando todos los miembros en plena conformidad que el mismo reúne las condiciones éticas y reúne los pasos que debe considerarse para la investigación científica para ser puesto en practica y se encuentra comprendido en Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos (DECLARACIÓN DE HELSINKI DE LA ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL) Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, Junio 1964, y enmendada por las: 29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, Octubre 1975, 35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, Octubre 1983, 41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, Septiembre 1989, 48ª Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996, y la 52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, Octubre 2000 y se enmarca en la Legislación Argentina en las leyes de Investigación Científica (25247 y 24742) y en la disposición 5330 de ANMAT, haciendo las reservas pertinentes por no tratarse ESTE PROTOCOLO de un estudio de investigación en farmacología clínica sino sobre los probables beneficios de las terapéuticas celulares con células autólogas (células no embrionicas o embrionarias), aun no legislada en el país por la Disposición 5330, pero que deben ser los investigadores y los comité de ética, científicos de la Instituciones responsables de la Investigación, el Estado Nacional y los Estados provinciales quienes deben velar por el cumplimiento del Régimen de buenas prácticas en la investigación médica en seres humanos, primando el concepto que la Ciencia debe estar al servicio del Hombre y no el Hombre en beneficio de la Ciencia
Se han evaluados y nos han sido explicados los resultados de los trabajos de investigación en animales y en humanos reportados por otros centros, e incluso los realizados por esta misma Institución, que anteriormente se han realizado con estas nuevas formas de terapéutica celular, y que han sido presentados como estudios preliminares y de fase preclínica en la bibliografía del presente protocolo y se considera un Protocolo que reúne las condiciones para ser aplicado a seres humanos dentro de las normas éticas, científicas y morales como lo determina la legislación vigente en Argentina, como asi mismo los principios éticos para las investigaciones médicas que demanda la medicina del mundo”
Comité de Ética:
Presidente: Farm. Marcelo Carignani (Sr. Intendente de San Nicolas),Dr. Alberto Viviani (Abogado)Sr. Pedro C. Camozzi, Farmacéutica Sara Bo,Lic. Genética Silvia Iturralde, Escribano José Servíni, Dr. Manuel Herrera (Médico Legista),Srita. María Inés Marino (Técnica en Cardiología), Sra. Farmacéutica Olga Martínez
Comité Científico: Presidente: Dr. Federico Foresi (Medicina Interna & Terapia Intensiva), Dr. Javier Herrera (Médico Cirujano, Cirugía experimental), Dra. Carla D ’Ádamo (Clínica Médica), Dr Néstor Muttis (Médico Cardiólogo Clínico/ Ecocardiografista. Unidad Coronaria) Ex Docente de la Cátedra de Fisiología de la Facultad de Medicina de Rosario.
Comité Externo: Fundación Regina Mater, Dr. Gustavo Moviglia Presidente de la Sociedad Argentina de Terapia celular.

Consultores Externos
1. Prof. Stans Murad-Netto: Diretor Del Instituto de Pos Graduação Medica do Rio de Janeiro Professor Docente de lá Universidade Federal de Rio de Janeiro Member of American College of Cardiology (Brazil)
2. Prof. Miguel Ángel Lucas. Ex Presidente del Colegio de Cirujanos Cardiovasculares y Editor Jefe de la Revista de ese órgano. Docente de la Univ. Salvador BA.. Miembro de la A M A.
3. Prof. DaeHyun Hwang, M.D: Hanging Sacred Heart Hospital, Hallym University, Seoul, Korea
4. Prof. Thomas Mc Namara: Jefe del servicio de Radiología Intervencionista de UCLA USA
5. Prof. Juan Carlos Chachques: Jefe del Servicio de Cirugía Cardiovascular transplantes e Implantes Del Hospital George Pompidou de Paris Francia
6. Amit Patel MD MS: Director of Clinical Cardiac Cellular Therapies McGowan Institute of Regenerative Medicine University of Pittsburgh Medical Center
7. Prof. Dr. Marcelo Fernandez Viña: MD Anderson Texas & Houston University USA.
8. Dr. Oscar Ferreira: Medico Endocrinólogo Instituto Medico Catedral San Nicolás ARG
9. Bodo Strauer, M. D.: Prof Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf
10. Dr. Carlos Eduardo Barra Couri: University of Ribeirão Preto - USP Unit of Bone Marrow Transplantation and Diabetes San Pablo Brazil
11. Dr. Federico Benetti: Cirujano Cardiovascular Fundación Benetti Rosario Argentina.
12. Dra. Diana Dlugovitzky: Docente Adscripta Cátedra de Inmunogía de la Facultad de Medicina de Rosario
13. Profesor Dr. Adrián Barceló: Secretario de Ciencia y Tecnología Facultad de Medicina del Instituto Universitario de Ciencias para la Salud Universidad Barceló (Buenos Aires Argentina)
14. Dr. Gustavo Moviglia: Presidente y Director Medico e Investigador Principal de Fundación Regina Mater Buenos Aires (Argentina)
15. Dr. Carlos Gaeta. Servicio de Cirugía de Hospital Rivadavia de Buenos Aires. Miembro de la Asociación Médica Argentina. Fundación Regina Mater. Buenos Aires. Argentina
16. Dr. Rogério de Mouras. Instituto das Crianças de Rio de Janeiro (Brasil).
17. Dr. Roberto M. Serrano: Medico Cardiólogo Universitário (Universidad Del Salvador de Buenos Aires), Clinica Medica , - M.N. 38874Secretario General de la Federación Médica de la Capital Federal Director Médico de Femedica. Profesor de la Escuela de Graduados de la AMA - Presidente de la Fundación Progea -para la Salud, la Educación y la Ecología- Ex Director Nacional de Control del Ejercicio Profesional y Establecimientos Sanitarios y de Dr**as, Medicamentos y Alimentos - Ministerio de Salud de la Nación-
18. Mrs. Sonia Cooper: President, Children with Diabetes Foundation Colorado USA University of Colorado Health Sciences Center Barbara Davis Center for Childhood Diabetes –Colorado – USA
19. Profesor Dr. Ignacio Fojgel: Miembro Docente de Universidad Maimonides (Medicine Regenerative) Buenos Aires Argentina
20. Dr. Carlos Maria Scotti – Facultad de Medicina de Universidad de Montevideo- Uruguay
21. Dr. Desmond Schatz Servicio de Pediatría y Endocrinología de Universidad de Gainesville Florida Usa
22. Dr. Mark Atkinson Servicio de Endocrinología y Pediatría de Gainesville Univ. FL. USA
23. Dr. Vijay Ramiya Servicio de Pediatría y endocrinología de Gainesville University FL Usa
24. Dr. Michael Haller Servicio de Endocrinología de Gaienesvillle University FL. USA.
25. Dr. Jorge Tuma Servicio de Cardiología Intervencionista Clínica San Felipe Lima Perú
26. Dr. Daniel Luppinuchi Médico Neurocirujano Clínica San Nicolás y Hospital Agudos San Felipe de San Nicolás de la Pcia de Buenos Aires.

Presentaciones oficiales

En el mes de Febrero de 2005 se efectuaron ante el Ministro de Salud de la Nación a través de la Secretaria Privada del Dr. Gines González García y al Sr. Ministro de Salud de la Pcia de Buenos Aires en ese momento el Dr. Ismael Passaglia, al Sr. Director de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud de la Pcia de Buenos Aires Dr. Ignacio Gil Miranda, ante la Secretaria de Ciencia y Tecnología de la Pcia de Buenos Aires, ante las autoridades del INCUCAIBA, y ante las autoridades del ANMAT(por Secretaría Privada del Sr. Interventor del ANMAT. Farmacéutico Manuel Limeres), las correspondientes presentaciones a los efectos de dar conocimiento técnico, legal de estos ensayos clínicos, cumpliendo de esta forma con los requisitos legales para las normas argentinas de la investigación científicas con la aplicación de tecnologías aceptadas por el Anmat, (no se usaban nuevos devices, como así tampoco sustancias que requiriesen aprobación farmacológica, y se aplicaban celulas autólogas es decir del mismo paciente) Se trataba de autotransfusión de células minimamente manipuladas de celulas extraídas de la medula ósea como el auto-transplante de medula ósea o autotransfusión de linfocitos, neutrofilos o plaquetas de sangre periférica). Se considero a diferencia de otros protocolos que requerían uso de catéteres especiales o bien devices o bien plataformas de material extraño al organismo, o cultivos con substancias exógenos, estos ensayos clínicos no necesitan aprobación de entidad alguna según la legislación Argentina, como sucede en otros países del mundo.

Una Nueva Esperanza para el mundo
Este ensayo Clínico comenzó cuando la Fundación Don Roberto Fernández Viña contó con los recursos necesarios para esta investigación en forma completa, y se realizó con el apoyo económico de la Childhood diabetes Foundation de Colorado (USA), y después que el Servicio de Endocrinología de la Universidad de la Florida en Gainesville se asociara en el ensayo clínico como asesores externos del mismo.
A mediados del año 2005 se comenzaron a obtener los primeros resultados del Ensayo Clínico prospectivo para la investigación sobre el resultado del implante de células autólogas mononucleares CD 34+, CD38- (Stem cells) en páncreas por cateterización arterial en pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 y 2.( Protocol for the investigation about the results of implants of mononuclear antilogous cells CD 34+, CD38- (Stems cells) in pancreas by arterial catheterization in patients who carry diabetes mellitus type II and I.) y en el “45tth Annual Meeting of American Society of Cells Biology 2005” San Francisco California USA se presentaron los resultados de mejoria de la Diabetes tipo 2 con el 84% de remisión de la medicación insulina, incremento de insulina endógena y Péptido C, estas conclusiones tambien fueron presentadas en el “2006 International Meeting of Cells therapy Berlín Germany de la International Society of Cells Therapy
donde también se presentaron los resultados del implante de células madres en paciente tipo 1 en el cual se observaba que el 42 % de los pacientes había disminuido en mas de un 70 % la dosis de insulina exógeno que recibía y en todos los caso disminuyo el nivel de la Hemoglobina Glicosilada (Glucosa dentro de
los Glóbulos rojos) y había incremento del Péptido C, es decir
se habían regenerados nuevas celulas beta pancreáticas productoras de insulina con el implante de “stem cells” autólogas.
Estas conclusiones fueron presentadas también en Asían meeting of Cells therapy and Stem cells in Diabetes 2006 Jinan Shandong University China y en “4th International Meeting of International Society of Cells Research 2006 Toronto Canadá.
El Equipo que lidera el Dr. Roberto Fernández Viña con el Profesor Jorge Saslavsky fueron invitados a la Republica de China
por la Universidad de Shandong a efectuar los primeros casos de Implante de células madres en pacientes diabéticos en China en el Quilu Hospital dependiente de la Universidad de Shandong in Jinan y a entrenar a médicos chinos en esta técnica para comenzar con un programa nacional en China de Terapia celular
en Diabetes.

Reconocimientos internacionales
Esta nueva técnica de Implantes celulares en páncreas en pacientes diabéticos para mejorar la diabetes mellitus desarrollada en Argentina, por médicos del interior del país, bonaerenses, desde una Organización No Gubernamental con recursos propios y escasos con esfuerzo, y voluntad y solo pensando en beneficio de la humanidad , como asi también el tratamiento de Regeneración de músculo cardiaco ha sido destacada por gran numero de Universidades del mundo y Sociedades Medicas Internacionales por constituir un verdadero avance para la medicina del mundo, que de demostrar que esta nueva forma terapéutica puede mejorar la diabetes, seguramente será el paso inicial para que este u otros grupos de investigadores del mundo logren la total curación de este flagelo de la humanidad como lo es la diabetes mellitus
La Fundación Don Roberto Fernández Viña es una organización no gubernamental y estos programas no tienen hasta el momento ayuda económica de ningún tipo por parte de las Autoridades Sanitarias ni de Desarrollo Tecnológico-Científico Oficiales, como así tampoco por Industrias farmacéuticas o medicas locales, lo cual hace que sea mayor el mérito por los resultados obtenidos por el esfuerzo de quienes nos aportan nuevas posibiidades terapéuticas todos los dias.

http://www.docmedical.com/fundaciondonroberto/

Realidad de la Terapia Celular en el mundo y en Argentina.

La terapia utilizando Células madres obtenida de la médula ósea tienen ya casi quince o mas años de estudios en el mundo con animales, pruebas de laboratorio e incluso estudios en humanos
Se adjunta un resumen sucinto y de fácil entendimiento de que son las Células Madres.
Se conoce que en los embriones las células madres embrionarias serían mas potentes que las células del adulto, y es por ello que grupos de investigadores en otros países del mundo se han dedicado mas al uso de estas células que con las células del adulto, que además no presentan las celulas madre autólogas adultas del mismo paciente ninguna posibilidad de “negocios” para la Industria de medicamentos o Tecnología ya que cada persona lleva sus propias células madres como reserva de su futura necesidad de reparación de órganos y tejidos.

Es por ello que la industria ha apoyado mas el uso de células de embriones, ya que los mismos deben ser preservados, codificados, conservados y luego existe el procedimiento de separación celular de las células de los embriones que no consiste en otra cosa que primero matar el embrión y luego obtener las células.

Esta práctica, sin dejar tener su asidero científico, no condice con la mayoría de los países de religiones relacionadas con el cristianismo e incluso con la religión musulmana y la judía, no obstante en algunos países con esas religiones , se ha autorizado el uso de embriones para las experimentaciones y para el uso terapéutico de esas células madres o stems cells extraídas de los embriones,

Actualmente se están usando también células llamadas mesenquimales que tiene una acción mas generadora de órganos y tejidos y no ya copiadoras como lo son las stems cells como una nueva posibilidad de reparación de órganos dañados.

Otros grupos de investigadores en el mundo están trabajando con transferencia de genes al organismo usando virus o distintas substancias que aún no se conoce bien cual sería su real beneficio en la actualidad pero que seguramente en próximos años se darán a conocer los primeros resultados de experiencias en animales y tal vez en humanos.

Hace pocos días atrás Gran Bretaña autorizó la clonación para obtener embriones y a partir de ellos la obtención de células para reparar órganos de un paciente el cual clona su propio cuerpo y materia y Lugo su embrión le sirve para reparar sus órganos. Este concepto de clonarse a uno mismo para tener células de reserva para repararse, aun sabiendo que el embrión es un ser viviente y que será destruido para la obtención de células ha sido aplaudido por algunos investigadores, incluso algunos investigadores argentinos que critican el uso de células autólogas en humanos que en resumidas cuentas es una autotransfusión, han aplaudido ya el uso de embriones como por ejemplo en la cura de la diabetes (ver nota)

Protocolos de Ensayos en seres humanos:

Con este concepto de la aplicación de células para la regeneración de órganos en humanos actualmente no hay un marco regulatorio en Argentina, si existen marcos regulatorios legales en lo referente a los Ensayos Clínicos en humanos y de cómo deben ser estos ensayos donde se requiere la presencia de un Comité de Ética, un Comité Científico y de un Protocolo que reúna antecedentes de investigaciones en animales y a veces pueden ser necesarios estudios preclínicos si no hubiese demasiados antecedentes.

En el uso de células en el tratamiento en la reparación tisular hay enormes antecedentes en Argentina donde se ha permitido su uso: ejemplos claros han sido los protocolos de investigación de reparación de corazón en Chagasicos subvencionados por la Agencia Nacional de Promoción cientifica con mas de un millón de pesos y en el caso de la terapia de reparación del páncreas de pacientes diabéticos con los transplante de cadáver de celulas pancreáticas de islotes de cadáveres donde existen pocas experiencias con resultados alentadores, sin embargo en una epoca el Incucai pagaba los implantes de Islotes pancreáticos como si fuese una practica con resultados certeros cuando hasta la fecha no ha demostrado ningun beneficio este tipo de terapéutica en pacientes diabéticos habituales..

En el caso de terapias de Reparación de corazón deteriorados por la enfermedad coronarias o por infartos de miocardio existen experiencias mundiales donde es ya mas fácil por que hay líneas de investigaciones trazadas y donde los investigadores locales han usado solamente células Autólogas es decir del mismo paciente extraídas de su propia medula ósea, aunque no existe legislación alguna que les prohibiese y hubiesen podido usar embriones para sus ensayos clínicos, es decir que en estos ensayos solo primo la Ética de los Investigadores y de los Comités científicos y de Éticas de los mismo ensayos los que determinaron que asi fuese.

En Argentina existe solo un marco regulatorio en relación a nuevas dr**as, alimentos y elementos tecnológicos que serán aplicados en humanos para regular y ejercitar determinadas normas de control para evitar su uso indebido y esto esta regulado por el A.N.M.A.T. que regula como su nombre lo indica y para lo que fue creado para el control de Medicamentos, Alimentos y Tecnología, no se refiere su encuadre legal a regulaciones en terapéuticas celulares, podría tener si regulación por ejemplo en el uso de fármacos que se pudiesen usar para transferir genes o factores de crecimiento donde se usan dr**as, pero con las Células y la Terapia celular no existe ninguna norma ni forma de regular el uso de estas células en cuanto a las regulaciones del Amat, la cual regula alimentos, medicamentos y tecnologías y no células autólogas.

Por otra Parte en CUCAI representado en la Pcia de Buenos Aires por el INCUCAIBA la legislación se refiere a coordinación, regulación y evaluación de Ablaciones e Implantes de órganos y tejidos heterologos es decir de otro donante (es decir heterologo ya sea relacionado o no relacionado) y no se habla de Células, por lo tanto no existe marco regulatorio para este tipo de implantes Celulares o Terapias Celulares, ya además se trata de Celulas autólogas es decir del mismo paciente y el INCUCAI regula trasplantes heterólogos.

Antecedentes internacionales;

Estados Unidos ha definido muy bien dos clases de terapias con células a través de dos regulaciones del Instituto Nacional de la Salud (NIH), la resolución 510 se refiere al uso en medicina de células minimamente manipuladas, es decir células extraídas del hombre, de la medula ósea o de la sangre periférica y que con procedimientos simples se puedan separar de la medula o de la sangre periférica, y dentro de este tipo de celulas que se extraen con mínimas maniobras , estarían las Células madres, que se extraen y tal como se extraen después de separadas se inyectan solo luego de una mínima manipulación, lo cual seria similar a: extraer sangre, separar glóbulos rojos o plaquetas del mismo paciente y luego reinfundirlas (autotransfusión) , ahora bien estas células se pueden usar también en pacientes compatibles es decir que se podrían usar células madres de un paciente para colocarlas en otro si este fuese compatible ,por ejemplo hermanos , lo cual es similar a un implante de medula ósea entre donantes pero como se trata solo de células solas separadas del resto de la medula aun no existe legislación en este punto.

Existe legislación para los transplante de tejidos como lo es la Medula Ósea entera con celulas progenitoras hematopoyeticas, es decir formadoras de glóbulos rojos y blancos, que en nuestro país esta regida por el Incucai y sus órganos provinciales de referencia, pero no existe legislación en los implante de celulas aisladas de un paciente a otro, excepto la ley de transfusiones de sangre entera.

La otra legislación del NIH se refiere al Células manipuladas y esto significa cuando el investigador o a veces las industrias cultivan, expanden o cambian genes u orientan a las células extraídas de la medula para desarrollar un órgano, ( usando anticuerpos específicos, tejidos específicos ) esto es lo que se llamaría “ensayos ex vivo” es decir se desarrollan órganos o tejidos fuera del paciente para implántalos luego, esto no estaría demasiado regido con la ética ya que se utilizarían las mismas células de paciente para cultivarlas hacerlas crecer fuera del cuerpo formar una célula orientada para un órgano o bien un tejido y luego auto-implantárselas al mismo paciente. En esta regulación del NIH, se refiere al uso de embriones en seres humanos, que si bien son células humanas necesitan de procesos físicos o químicos para separarlas del resto del embrión, lo cual ocasiona la muerte del mismo y además se deben usar muchos embriones, se las debe cultivar para hacerlas crecer y obviamente existe un gran “manipuleo” lo cual pude traer alteraciones finales en la célula buscada.

El uso de este tipo de células embrionarias trae aparejado además el riesgo de transferir malformaciones o tumores de origen congénito.

Gran Bretaña autorizo la clonación como nos referimos anteriormente para generar EMBRIONES obtener células madres para tratar enfermedades.

Intereses económicos

“Imaginaos que sabiendo que hay mas de 3.000.000 de pacientes diabéticos y que en gastos de jeringas de insulina, Insulinas, tiras reactivas, antidiabéticos orales el gasto sea al menos de un dólar por día por paciente la facturación de la enfermedad diabetes de un costo diario para la población argentina, y en resumidas cuenta el estado de 3 millones de dólares diarios, lo cual da 90.millones por mes y haced el calculo por año, sin sumarle a esto el costo medico de controles y estudios del paciente diabético.

Entonces entenderéis el por que algunas instituciones que dicen representar al los científicos y que viven de estas industrias pasan a ser vocero de ellos.”

“Entenderéis entonces por que a veces la ciencia se detiene con el lanzamiento de nuevas dr**as contra el cáncer o tal o cual enfermedad por que el “delay”, es decir la dilatación de terapéuticas, que puedan mejorar pacientes y que harían que las industrias del medicamento pierdan millones de dólares nos referimos a la industria farmacéutica y las fabricas de tecnologías y entonces en ese orden avanza lenta la investigación medica, donde muchas veces el estado no advierte esto y se depende de investigaciones científica dadas por Universidades que trabajan para protocolos de esas Industrias y son funcionales a ellas, por que de ellas viven.

En concreto se deberá legislar esta nueva forma de terapéutica celular con la mas absoluta claridad para el día de hoy pero pensando en que hay que tener la mente abierta al cambio constante del avance de la biología molecular, sabiendo que se debe regular para que los ensayos clínicos de la industria de las células embrionicas o los transplante de celulas de otro paciente no use al país como un terreno de experimentación humana como ya fue usado Argentina, se deberá valorar muy bien el interés de los ajenos a estos temas específicos, tratando de frenar o modificar cosas, para dilatar los avances científicos y serán los legisladores con los médicos de argentina que trabajan en este tema y que han demostrado que en un país enormemente rico y con escasos recursos hacen que día a día la ciencia avance en pos de la salud de los pacientes, y casi siempre sin un soportes económicos que buscan resultados de esta investigación medica, para terminar haciendo otro negocio mas con el dinero de los pueblos, que debeser gastado no para curar, sino a prevenir, y la investigación es una forma de prevenir, por que el investigar con un objetivo que es el lograr curar o mejorar una enfermedad, es prevenir un sinnúmero de situaciones que llevaran a la decadencia de los pueblos, y para que ese pueblo se desarrolle mejor, mas feliz y con mayores posibilidades de crecimiento sustentable.

Este debe ser el sentir de quienes hoy investigan por amor a la Humanidad, por que saben que su obra no será reconocida en sus tiempos de vida, y que por mas que los resultados de su trabajo no sean los esperados, estos resultados, no buenos, erróneos o bien no útiles, servirán para que otros en base a estos resultados no anden el camino que no llevo al éxito un proyecto científico pero saben que abrirá una nueva puerta al conocimiento que llevara al crecimiento de la humanidad como humanidad del hombre de bien.