01/27/2026
Voici un tout nouvel article publié dans la r***e Molecular Metabolism.
RESUMÉ: À la suite d’une récidive, la thérapie clinique de référence pour traiter le cancer de la prostate (CPa) consiste à inhiber la signalisation du récepteur aux androgènes (AR). Bien que l’inhibition de l’AR soit initialement efficace, les tumeurs finissent par développer une résistance au traitement et évoluent vers un CPa résistant à la castration, une forme létale de la maladie.
Pour découvrir de nouveaux traitements antimétaboliques contre le CPa, un criblage à haut débit de médicaments antimétaboliques a été réalisé dans les cellules PC3, une lignée tumorale prostatique négative pour l’AR. Ce criblage a identifié l’enzyme dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) comme une vulnérabilité métabolique, en utilisant à la fois des modèles AR-positifs et AR-négatifs, notamment la lignée neuroendocrine LASCPC-01 et des organoïdes dérivés de patients.
La DHODH est essentielle à la synthèse de novo des pyrimidines et constitue la seule enzyme mitochondriale de cette voie. À l’aide d’analyses de flux extracellulaire et de métabolomique ciblée, il a été montré que l’inhibition de la DHODH perturbe la voie de synthèse des pyrimidines, comme prévu, tout en induisant une reprogrammation marquée du métabolisme mitochondrial, caractérisée par une augmentation massive du fumarate (multipliée par plus de 10).
En utilisant du glucose marqué au 13C6, il a été démontré qu’à la suite de l’inhibition de la DHODH, les cellules de CPa redirigent le carbone provenant du glucose vers des voies biosynthétiques plutôt que vers le cycle de Krebs. Parallèlement, avec de la glutamine marquée au 13C5, il a été montré que les cellules de CPa utilisent cet acide aminé pour alimenter un cycle de Krebs inversé.
Enfin, des expériences utilisant l’aspartate marqué au 13C1 et la glutamine marquée au 15N1 ont mis en évidence le lien entre la synthèse des pyrimidines et le cycle de l’urée, redirigeant les intermédiaires de la synthèse des pyrimidines vers le cycle de l’urée comme mécanisme de réponse au stress lors de l’inhibition de la DHODH.
Par conséquent, des thérapies combinées ciblant la DHODH et le métabolisme de la glutamine se sont révélées synergiques pour inhiber la prolifération des cellules de CPa.
Dans l’ensemble, ces résultats mettent en évidence la DHODH comme une vulnérabilité métabolique des cellules de CPa positives ou négatives pour l’AR, en régulant le métabolisme central du carbone et de l’azote.
Félicitations à tous les auteurs dont notamment le Dr Frédéric Pouliot du Laboratoire d'Uro-Oncologie Expérimentale.
Following recurrence, the cornerstone clinical therapy to treat prostate cancer (PCa) is to inhibit the androgen receptor (AR) signaling. While AR inhibition is initially successful, tumors will eventually develop treatment resistance and evolve into lethal castration-resistant PCa. To discover new....