22/04/2025
ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA VERSUS INYECCIÓN DE TOXINA BOTULÍNICA EN LA PROFILAXIS DE LA MIGRAÑA CRÓNICA: UN ENSAYO PILOTO ALEATORIZADO
Resumen
Antecedentes: La migraña crónica es una enfermedad incapacitante prevalente, con una importante carga para la salud y una mala calidad de vida. El uso prolongado de medicamentos preventivos conlleva el riesgo de efectos secundarios. Objetivos: El objetivo de este estudio fue comparar la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) con la inyección de toxina botulínica A (BTX-A) como terapias preventivas para la migraña crónica. Métodos: Se realizó un estudio piloto aleatorizado en una muestra pequeña de 29 pacientes egipcios con migraña crónica, reclutados en la consulta externa del hospital universitario Kasr Al-Aini y diagnosticados según la ICHD-III (versión beta). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: 15 pacientes recibieron una inyección de BTX-A siguiendo el paradigma de inyección de la Investigación de Fase III para la Evaluación de la Terapia Profiláctica de la Migraña y 14 pacientes fueron sometidos a 12 sesiones de EMTr administradas a alta frecuencia (10 Hz) sobre la corteza motora izquierda (MC, M1). A todos los pacientes se les solicitó su calendario mensual de cefaleas y se les aplicó un cuestionario inicial de 25 ítems (versión beta) del Inventario de Discapacidad por Cefalea del Hospital Henry Ford (HDI), una Prueba de Impacto de la Cefalea (HIT-6) y una escala visual analógica para evaluar la intensidad de la cefalea. Las medidas principales de eficacia fueron la frecuencia y la gravedad de la cefalea; las medidas secundarias fueron el HDI de 25 ítems, el HIT-6 y el número de medicamentos de uso agudo. Se programaron visitas de seguimiento en las semanas 4, 6, 8, 10 y 12 tras la visita inicial.
Resultados: Se logró una reducción en todos los indicadores de resultados en ambos grupos. Sin embargo, esta mejora fue más sostenida en el grupo BTX-A, y ambas terapias fueron bien toleradas. Conclusión: La inyección de BTX-A y la EMTr presentan perfiles favorables de eficacia y seguridad en pacientes con migraña crónica. La EMTr tiene una eficacia comparable a la inyección de BTX-A en el tratamiento de la migraña crónica, pero con un efecto menos sostenido.
Introducción
La migraña crónica es el tipo más común de cefalea crónica; afecta al 1,4%-2,2% de la población general.1 En un estudio egipcio, la prevalencia anual de migraña crónica fue del 2,9%.2 Tiene un mayor impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (CdV) debido a la pérdida de días de trabajo y la reducción de la productividad.3 La depresión cortical propagada (DCP) y la activación trigéminovascular son los principales mecanismos fisiopatológicos del aura y el dolor migrañoso, respectivamente.4,5 La DCP es potencialmente el primer paso, ya que puede activar el sistema trigéminovascular.6 Numerosos estudios han encontrado evidencia de hiperexcitabilidad cortical o inhibición intracortical alterada en pacientes con migraña.7 [8][9] La cronicidad de la migraña también se atribuyó a cambios en la excitabilidad cortical debido a un mayor deterioro de la inhibición central.10 La neuromodulación cortical del nervio prefrontal y del centro craneal ha demostrado ser eficaz en diversos estados de dolor. 11 La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), con su efecto sobre la excitabilidad cortical, podría ser un posible enfoque terapéutico para la migraña. 12 El tratamiento actual para la migraña crónica aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) es la inyección de toxina botulínica A (BTX-A), y desde la aprobación del topiramato y la BTX, no se han incorporado nuevos fármacos modificadores de la enfermedad a la práctica clínica. 13 Por lo tanto, existe una clara necesidad de estrategias de tratamiento más eficaces y dirigidas a la fisiopatología.
El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia y la seguridad de la BTX-A, actualmente el tratamiento estándar aprobado para la cefalea crónica, con la EMTr. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo ha abordado esta cuestión.
Métodos
Este estudio abierto y aleatorizado se realizó en 29 pacientes diagnosticados con migraña crónica según la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea, tercera edición III (versión beta). 14 pacientes fueron reclutados en la clínica ambulatoria de cefaleas del Hospital Kasr Al-Aini, de la Universidad de El Cairo, entre junio de 2013 y marzo de 2015.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: un grupo recibió toxina botulínica tipo A (n = 15) y el otro, sesiones de EMTr (n = 14). El estudio fue aprobado por la Junta del Departamento de Neurología de la Universidad de El Cairo y sigue los principios descritos en la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes del inicio del estudio, tras una entrevista estructurada que aclaró el objetivo y los pasos del estudio.
Criterios de exclusión
Pacientes con cefalea causada por el abuso de medicamentos, otras cefaleas crónicas primarias o secundarias, uso de medicación profiláctica para la cefalea en las 4 semanas previas al inicio, trastornos psiquiátricos comórbidos (incluida la depresión, puntuación >17 en el Inventario de Depresión de Beck 15 al primer día del inicio), cefalea sintomática, lesión estructural demostrable mediante resonancia magnética cerebral (RM), pacientes que respondieron a tratamientos médicos y aquellos con posible falta de coherencia durante el seguimiento. Antes de la administración del tratamiento del estudio, las mujeres en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo en o***a negativa y haber utilizado un método anticonceptivo fiable.
Fase de cribado
A todos los pacientes se les realizó una historia clínica, una evaluación clínica y una resonancia magnética cerebral para diagnosticar y descartar causas secundarias. Posteriormente, se les solicitó que completaran un diario basal de cefalea antes del tratamiento durante un mes para evaluar los días de cefalea al mes; la frecuencia, duración, gravedad, características, factores desencadenantes y síntomas asociados de los ataques; y el número de medicamentos agudos semanales. Inicialmente, se reclutaron 34 pacientes; tres de ellos fueron excluidos por tener dificultades para cumplir con las visitas de seguimiento (procedían del norte de Egipto), un paciente retiró su consentimiento informado y otro no completó el cuestionario de cribado
Evaluación inicial
Tras completar un diario de cefaleas durante un mes, los pacientes fueron sometidos a un Inventario de Discapacidad por Cefalea del Hospital Henry Ford (HDI) de 25 ítems, una Prueba de Impacto de Cefalea (HIT-6) y una evaluación de la intensidad de la cefalea mediante la escala visual analógica (EVA).
Aleatorización
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos mediante aleatorización computarizada; un grupo recibió BTX-A y el otro, sesiones de EMTr. En el grupo BTX-A (n=15), se adoptó el paradigma de inyección de la Investigación de Fase III para la Evaluación de la Terapia Profiláctica de la Migraña: se inyectaron 19 unidades de Botox® con un total de 155-195 en 31 puntos en siete músculos específicos de cabeza y cuello ± 8 puntos (después del dolor). La BTX-A se diluyó con 2 ml de solución salina normal sin conservantes, lo que resultó en una concentración de 5 U/0,1 ml. En el grupo de EMTr (n = 14), se administraron a cada paciente 20 series (con 10 s de separación) de 100 estímulos cada una, a alta frecuencia (10 Hz) y al 80 % del umbral motor (UM), utilizando una bobina en forma de 8 sobre el músculo abductor corto del pulgar (M1) izquierdo, 3 días a la semana, durante un mes. El UM en reposo del músculo abductor corto del pulgar derecho se determinó mediante electromiografía. La intensidad del UM se definió como la intensidad de estimulación más baja que, en 10 ensayos, indujo al menos cinco potenciales evocados motores con una amplitud pico a pico de al menos 50 µV. Se utilizó un estimulador magnético Magstim Rapid® (Magstim Co. Ltd, Whitland, Dyfed, Reino Unido) y la salida máxima del estimulador (campo magnético máximo) fue de 1,2 T. Se programaron visitas de seguimiento en las semanas 4, 6, 8, 10 y 12 posteriores a la visita inicial. En cada visita, un evaluador independiente revisó el diario de cefaleas para evaluar la frecuencia, la gravedad y la medicación para abortar las crisis. El HDI de 25 ítems y el HIT-6 se evaluaron mensualmente (en las semanas 4, 8 y 12).
Medidas de resultado
Las medidas principales de eficacia fueron la frecuencia de la cefalea (días/mes) y su gravedad, evaluada mediante EVA; las medidas secundarias de eficacia fueron el IDH de 25 ítems, la escala HIT-6 y el número de medicamentos de acción aguda.
Medidas de seguridad
Los investigadores registraron cualquier evento adverso notificado por un sujeto durante el estudio, lo calificaron según su gravedad (leve, moderada o grave) y evaluaron su relación con el tratamiento del estudio (ninguna, posible, probable o definitiva). Un evento adverso grave se definió como mortal, potencialmente mortal, con discapacidad permanente o que requirió ingreso hospitalario.
Métodos estadísticos
La gestión de datos se realizó con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (versión 17, SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Se calculó un análisis descriptivo simple mediante rango, media ± desviación estándar y frecuencias (número de casos) para los datos numéricos, mientras que los datos cualitativos se describieron mediante una distribución porcentual. Se evaluaron las medidas de eficacia y seguridad de todos los pacientes según la intención de tratar. La comparación de los grupos de BTX-A y rTMS en las medidas de eficacia en los criterios de valoración mediante el LOCF se realizó mediante la prueba t de Student no pareada, mientras que las diferencias entre las medias de las variables del mismo grupo antes y después de la intervención se evaluaron mediante la prueba t pareada. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para la comparación entre los dos grupos de datos categóricos o la frecuencia de eventos. Un valor de p < 0,05 se consideró una diferencia significativa.
Resultados
Características clínicas
Un total de 29 pacientes egipcios fueron asignados a sesiones de EMTr o a una inyección de BTX-A.
Su edad oscilaba entre los 21 y los 52 años (media: 32,65 ± 7,82 años). Eran 10 hombres (34,5 %) y 19 mujeres (65,5 %), y la duración media de la migraña era de 5,22 ± 3,15 años (rango: 4 a 11 años).
Intervención
En el grupo de BTX-A, la dosis media inyectada fue de 176,33 ± 16,85 unidades (Botox®); un paciente no acudió a la consulta tras la sexta semana. En el grupo de EMTr, se administraron 24 000 pulsos a cada paciente durante 12 sesiones (duración de las sesiones: 6,5 min); dos pacientes retiraron su consentimiento durante el periodo de estimulación debido al empeoramiento de la cefalea
Medidas de resultado principales
Diez pacientes del grupo de BTX-A (66,7 %) lograron una reducción del 50 % en la frecuencia de las cefaleas y 11 pacientes (73,3 %) mostraron una reducción del 75 % en la intensidad de las cefaleas al final de la tercera semana de la sesión de inyección. En el grupo de EMTr, 10 pacientes (71,4 %) informaron una reducción del 75 % tanto en la frecuencia como en la intensidad de las cefaleas tras 4-5 sesiones. Se observó una reducción significativa de la frecuencia de cefalea (días de cefalea al mes) y de la intensidad de la cefalea (EVA) en la primera visita de seguimiento (semana 4) en comparación con el mes anterior al tratamiento, tanto en el grupo BTX-A como en el grupo rTMS; sin diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,84). Esta mejora significativa se mantuvo en la visita 2 (semana 6) y la visita 3 (semana 8). En las dos visitas posteriores (semana 10 y semana 12), esta diferencia significativa se mantuvo en el grupo BTX-A (p < 0,02 y 0,03, respectivamente); mientras que en el grupo rTMS, la diferencia en ambos parámetros (frecuencia y intensidad de la cefalea) dejó de ser significativa (p = 0,07 y 0,09, respectivamente)
Medidas secundarias de eficacia
Se observó una mejora significativa de la calidad de vida (CdV) evaluada mediante el HDI y una reducción de la discapacidad por cefalea (HIT-6) en la primera visita de seguimiento (semana 4) en comparación con el mes anterior al tratamiento, tanto en el grupo de BTX-A como en el de EMTr, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,62). Esta mejora significativa se mantuvo hasta la visita de la semana 8. En la última visita de evaluación (semana 12), esta diferencia significativa se mantuvo en el grupo de BTX-A, mientras que en el grupo de EMTr, la diferencia en ambos parámetros (HDI y HIT-6) dejó de ser significativa (p = 0,06 y 0,21, respectivamente)
Medidas de seguridad
No se registraron reacciones sistémicas ni eventos adversos graves. Los eventos adversos relacionados con las inyecciones incluyeron dolor en el lugar de la inyección (n = 5), hematoma (n = 2) y blefaroptosis (n = 1); estos efectos adversos fueron transitorios, no interfirieron con la actividad del paciente y no requirieron tratamiento adicional. En el grupo de EMTr (n = 14), dos pacientes (14,29 %) experimentaron un empeoramiento de la cefalea, lo que les obligó a retirar su consentimiento, y un paciente (7,14 %) presentó tinnitus transitorio el día de la sesión, que duró pocas horas y dificultó la continuación de las sesiones.
Discusión
Existe evidencia sólida que respalda el papel de la EMTr en la prevención de la migraña. Estudios han demostrado que las sesiones de EMTr en la región M1 ayudan a restaurar la inhibición intracortical (ICI) defectuosa y a normalizar la excitabilidad cerebral de las personas con migraña. 21 La eficacia de la EMTr de alta frecuencia aplicada a la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) se demostró inicialmente en un pequeño estudio piloto controlado con placebo. 22 El mecanismo postulado de los efectos excitatorios de las sesiones de alta frecuencia en la modulación del dolor se basa en la conectividad de la CPDL con los centros de procesamiento del dolor en el tronco encefálico y el tálamo. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la EMTr de alta frecuencia (10 Hz) aplicada en el punto crítico del abductor del meñique derecho proporcionó una reducción significativa superior al 50 % en la frecuencia y la gravedad de las cefaleas, con una mejora significativa de la discapacidad funcional en comparación con el tratamiento simulado. 23 En otro estudio, Teepker et al. 24 demostraron que la EMTr de baja frecuencia causó una reducción no significativa de la frecuencia de las cefaleas en comparación con el grupo tratado con el tratamiento simulado. Por el contrario, Teo et al. 25 encontraron que la EMTr de 10 Hz sobre M1 es mal tolerada por los pacientes con migraña crónica, con una alta tasa de abandono (50 %); sin embargo, el número de sujetos estudiados fue demasiado pequeño para llegar a una conclusión. Las molestias en el cuero cabelludo y las cefaleas se han reportado con frecuencia en estudios con EMTr, presentándose hasta en el 40 % de los casos. En nuestra serie, cada sesión constó de 2000 pulsos administrados a 10 Hz sobre MC.
Esto se adoptó según la hipótesis de Brighina et al. 21, quienes informaron que la ICI motora es significativamente menor en pacientes con migraña, con el consiguiente aumento paradójico de la facilitación intracortical (ICF).
También descubrieron que la estimulación de 1 Hz reducía la amplitud del potencial evocado motor y el ICF en controles sanos, mientras que causó un aumento significativo del ICF en pacientes con migraña. Además, demostraron que la estimulación de alta frecuencia (10 Hz) del MC podría potenciar el ICI y normalizar la excitabilidad cortical mediante el aumento del ICI corto. Por otro lado, el concepto de hiperexcitabilidad interictal cortical generalizada (principalmente en la corteza visual)27, propuesto para la migraña, es controvertido; algunos expertos documentaron que el MT, un parámetro utilizado para estimar la excitabilidad del MC, fue incluso mayor en pacientes con migraña, lo que sugiere hipoexcitabilidad cortical28. Si bien no existe un modelo único de migraña que explique todas las características conocidas del trastorno, la conectividad funcional alterada entre la sustancia gris periacueductal y los centros corticales (límbicos) desempeña un papel importante en la expresión de la migraña. La estimulación magnética transcraneal (EMT) se ha utilizado en pacientes con migraña para evaluar la excitabilidad de la corteza occipital midiendo el umbral de fosfeno (TP), definido como la intensidad mínima de un pulso de EMT necesaria para evocar fosfenos, que está inversamente relacionada con el nivel general de excitabilidad de la corteza visual. Existen discrepancias importantes entre los diferentes estudios; algunos informes indican un aumento del TP interictal y otros una disminución. Estos resultados contradictorios dificultan llegar a una conclusión definitiva mediante la simple suma de resultados previos. En la serie actual, se aplicaron sesiones de EMTr en el área motora (MC). Los resultados positivos de la estimulación de MC y la ausencia de beneficios significativos de la EMTr activa de alta frecuencia en la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) en otros estudios apuntan a la MC como un objetivo más prometedor que la CPDL para ensayos más amplios de estimulación cerebral no invasiva en pacientes con migraña crónica. La estimulación de alta frecuencia tanto del MC como de la CPFDL puede producir un beneficio analgésico; sin embargo, sus mecanismos relativos son diferentes. Mientras que la estimulación en el MC activa una fuerte activación focal en el tálamo, la ínsula, la unión cingulada-orbitofrontal y el área gris periacueductal (PAG), lo que sugiere una activación descendente del sistema descendente de control del dolor mediada por un vínculo funcional motor-tálamo. Por otro lado, la EMTr en el PFDL ejerce un efecto inhibidor descendente a lo largo de la vía ascendente mesencéfalo-tálamo-cingulada a través de las fibras descendentes de la corteza prefrontal. Nuestros resultados revelaron una mejora significativa de los resultados primarios y secundarios en ambos grupos del estudio. Sin embargo, esta mejora se registró antes en el grupo de EMTr (después de 4-5 sesiones), pero disminuye más rápidamente (2 semanas después de la interrupción de las sesiones). Por el contrario, en el grupo BTX-A, se registró una mejoría significativa al final de la tercera semana, que se mantuvo hasta el final del período de estudio (12 semanas). Si bien Hodaj et al. 37 establecieron un mantenimiento a largo plazo de la analgesia inducida por EMTr de alta frecuencia en pacientes con dolor facial crónico, no incluyeron la migraña crónica y utilizaron protocolos diferentes, con una fase de inducción y una fase de mantenimiento de más de 5 meses. No obstante, este estudio proporcionó evidencia importante de los efectos "temporales" de la EMTr, ya que los autores observaron un efecto analgésico significativamente menor al acortar la duración de la sesión; en la presente serie, no se abordaron los efectos a largo plazo de la EMTr. Los eventos adversos más comunes de la EMTr en nuestros pacientes fueron el empeoramiento de la cefalea (14,29%) y el tinnitus transitorio (7,14%). En un estudio, se reportó dolor de cabeza en el 42% de los participantes que recibieron rTMS activa y en el 33% de los que tuvieron sesiones simuladas,38 y este dolor de cabeza se atribuyó a la presión de la bobina contra la cabeza de los sujetos durante períodos prolongados o a las contracciones musculares inducidas. La mayoría son leves y responden a tratamientos de venta libre. Otros eventos adversos reportados incluyeron dolor en el sitio de estimulación, dolor de cuello, dolores musculares, mareos, náuseas, cansancio y tinnitus 39 ; sin embargo, estos eventos adversos no son más comunes después de una EMT real que después de una EMT simulada. 38
Por último, al igual que para la resonancia magnética, los pacientes deben usar tapones para los oídos para minimizar la exposición al ruido de la descarga de la bobina y, por lo tanto, reducir el riesgo de cambios transitorios del umbral o pérdida auditiva.
Al analizar los resultados de este estudio, se deben considerar varias limitaciones.
Una preocupación es el tamaño relativamente pequeño de la muestra; sin embargo, este es un estudio piloto que proporciona un esbozo preliminar de la viabilidad y la eficacia de la EMTr en la migraña crónica; sin embargo, es muy necesario un protocolo bien estructurado para ensayos controlados aleatorizados más amplios. Otros factores limitantes son la ausencia de un grupo placebo y la falta de estudios a largo plazo de la EMTr en la migraña crónica. Para reducir la influencia de la ausencia de placebo, se adoptó un contexto clínico comprometido que pudiera minimizar tanto el condicionamiento como los procesos de aprendizaje, siendo mecanismos cruciales los que subyacen al efecto placebo. 40 Esto se logró mediante una entrevista estructurada cuyo objetivo fue aclarar el proceso del estudio y optimizar las expectativas de los pacientes, especialmente sobre las sesiones de EMTr. Además, las visitas de seguimiento fueron evaluadas por un evaluador independiente para reducir el sesgo resultante de la interacción entre el paciente, el médico tratante y el entorno de tratamiento. 41 La eficacia a largo plazo de la EMTr es cuestionable y debe ser profundizada.
En conclusión, la migraña crónica es un camino menos transitado por sesiones de EMTr efectivas, aunque con tiempo limitado; sin embargo, la BTX-A puede cubrir una importante necesidad insatisfecha en estos pacientes como una estrategia preventiva eficaz y segura que puede ofrecerse a quienes presentan cefaleas primarias incapacitantes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos convencionales, a quienes presentan efectos secundarios inaceptables o a quienes los tratamientos preventivos estándar están contraindicados.
