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ALK Lungenkrebs Geschichte der Lorla, Sprungschanzenweg, Berlin (2026)

23/04/2026

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Prolog

Diese Geschichte handelt von Lorla, mein Kurzname für
‘(10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile’
oder PF-06463922 oder Lorlatinib oder Lorbrena oder Lorviqua.
Alles Bezeichnungen eines makrozyklischen Inhibitors der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und des c-ros-Onkogens 1 (ROS1) mit präklinischer Exposition im Gehirn und breitem Wirkspektrum gegen ALK-resistente Mutationen, abhängig davon wer wann mit der Lorla zu tun hatte und hat.

In dieser Geschichte spielt auch Pfizer, der Sponsor der Lorla eine wichtige Rolle. Richtig, Pfizer, der Hersteller der kleinen blauen Pille für Männer.
Aber nein, die Lorla ist nicht blau, sondern dunkelrosa oder viel kleiner und hellrosa. Eigentlich wäre es hilfreich, wenn es nur die kleinen hellrosa Pillen geben würde(!), aber dazu komme ich erst spät in dieser Geschichte.

Lorla ist aktuell ist beste Pille gegen den metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit einer ALK-Fusion, eigentlich also für Patienten im Endstadium. Aber für viele Patienten doch eher im fortgeschrittenen Stadium, denn für diese bedeutet Lorla das Gegenteil von Ende, nämlich die Hoffnung auf ein noch ziemlich langes Leben.
Nicht zuletzt, weil ich auch einer dieser Patienten bin, will ich vorab betonen, dass ich Pfizer sehr sehr dankbar bin für die Entwicklung der Lorla 🙏

Und trotzdem kommt Pfizer an einigen Stellen dieser Geschichte nicht ganz so gut weg. Denn dies ist eine wahre Geschichte!

Die hier dargestellten Ereignisse fanden zwischen 2010 und 2025 hauptsächlich in New York City und Boston statt aber auch in San Diego, Nashville, Melbourne, Barcelona, Paris oder ganz woanders.
Ohne Rücksicht auf die Überlebenden wurden die Namen der handelnden Personen nicht geändert. Und aus Respekt vor den Toten wird alles so erzählt, wie es sich zugetragen hat
… oder wie ein deutscher ALK-Patient sich vorstellt, wie es passiert ist.

Und wer jetzt denkt, “das habe ich doch schon mal gehört, das ist ein Plagiat, wo hat er das geklaut?”, der hat nur halbwegs Recht.
In der Staffel der ‘Fargo’-Serie von den Brüdern Coen lautet der einleitende Text etwas anders!

Eins ist sicher, nur wenig von dem was Sie lesen werden, finden Sie durch googeln und schon gar nicht auf Wikipedia.

Interessant ist, dass sich die Geschichte in Vielem gerade wiederholt, mit Nuvalent und Neladalkib. Allerdings hat man wohl gelernt aus einigen Fehlern der Vergangenheit und versucht heute nicht mehr, mit EINER Pille sowohl ALK- als auch ROS1-Patienten glücklich zu machen.

Die Geschichte wurde ursprünglich in 120 Tagen erzählt.
Denn das Schreiben dieser Geschichte war auch meine 120-day challenge!
Analog der 90-day challenge von Dr. Ross Camidge, dem Kämpfer für Unabhängigkeit und Wahrheit unter den thorakalen Onkologen. Bei dem auch ein metastasierter NSCLC diagnostiziert wurde, nur nicht mit ALK-Fusion sondern EGFR-Mutation
Aber ob Lorla oder Osimertinib, der Patient schluckt Pillen und nach dem Scan ist vor dem Scan.
Und bei mir lagen 120 Tage zwischen den beiden MRT-Untersuchungen des Kopfes.

Berlin, Ende April 2026
Bernie Alkman

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Folge 1 : Wie alles begann

Im Jahr 2007 entdeckten japanische Wissenschaftler, dass bei einer kleinen Untergruppe von nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten sogenannte Translokationen, d.h. Umordnungen des Anaplastischen-Lymphom-Kinase-Gens (ALK) vorliegen.

Crizotinib (PF-02341066) von Pfizer war das erste TKI, mit dem Lungenkrebs-Patienten mit ALK-Genumlagerung ab 2008 zunächst in der Studie PROFILE 1001 und später in weiteren klinischen Studien zielgerichtet behandelt wurden.
Ab Ende 2009 wurden auch Patienten mit einer ROS1-Genumlagerung in die erste Crizotinib-Studie PROFILE 1001 aufgenommen.
***
Anmerkung:
Alle diese Crizotinib-Studien wurden, wie später auch die Phase1/2-Studie zu Lorlatinib, die in späteren Folgen dieser Geschichte im Mittelpunkt steht, von Alice Shaw geleitet, die zu jener Zeit am Boston General Hospital praktizierte. Die spätere Studie PROFILE 1007, auf dessen Ergebnissen die erste Zulassung von Crizotinib basierte, ist auch unter dem Namen “Shaw-Studie” bekannt.
***
Leider entwickelten viele der mit Crizotinib behandelten Patienten wegen der geringen Hirngängigkeit der Substanz zeitnah Hirnmetastasen oder innerhalb weniger Jahre Resistenzmutationen, wie insbesondere die Mutation L1196M bei ALK-Patienten und die Mutation G2032R bei ROS1-Patienten.
Während zwischenzeitlich entwickelte ROS1-Inhibitoren insbesondere gegen die Mutation ROS1 G2032R unwirksam blieben, waren für den ALK-positiven Lungenkrebs einige hirngängige TKI (der 2. Generation) entwickelt worden, um die Crizotinib-Resistenz zu überwinden: Ceritinib (LDK378), Alectinib (CH5424802) und Brigatinib (AP26113). Bei Crizotinib-naiven Patienten, also in der Erstlinie waren diese TKI sogar noch wirksamer als in der Folgelinie nach Crizotinib.

Wie unter Crizotinib entwickelten sich jedoch auch bei den ALK-TKI der 2.ten Generation neue Resistenzen, unabhängig davon, ob nach Crizotinib oder als erstem TKI eingesetzt. Häufigste Ursache waren hier insbesondere die Mutationen G1202R , I1171T/N/S oder V1180L.

Und so kam es, dass Pfizer sich ein zweites Mal aufmachte, ein TKI für die Behandlung von ALK- und ROS1- Patienten zu entwickeln - in enger Zusammenarbeit mit Alice Shaw’s Labor und dem Boston General Hospital.
Ziel war es,
- alle bekannten Resistenzmutationen abdecken, die bei ALK- und ROS1-Patienten unter Crizotinib und den ALK-Inhibitoren der 2. Generation aufgetreten waren
- die Blut-Hirn-Schranke der Patienten so gut zu überwinden, dass nicht nur die Entwicklung von Hirnmetastasen verhindert wird sondern auch sich unter ALK Inhibitoren der 2. Generation neu entwickelte Hirnmetastasen wirksam therapiert werden können.

Quellen:
[1]
Shaw AT, Engelman JA. ALK in lung cancer: past, present, and future. J Clin Oncol. 2013
[2]
Shaw AT et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014
[3]
Shaw AT et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013
[4]
Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Folge 2 : Breaking Good - die Heisenbergs in den La Jolla Laboratories

Nachdem die Ziele definiert waren, konnten die Chemiker an die Arbeit gehen. Wer Walther White in ‘Breaking Bad’ gesehen hat, weiß wie das in etwa ablief! Die Heisenbergs von Pfizer beschrieben das nach getaner Arbeit so:

“Mithilfe von strukturbasiertem Wirkstoffdesign, lipophiler Effizienz und Optimierung auf Basis physikalischer Eigenschaften wurden hochwirksame makrozyklische ALK-Inhibitoren mit guter Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME), geringer Neigung zum p-Glykoprotein-1-vermittelten Efflux und guter passiver Permeabilität hergestellt.
Diese strukturell ungewöhnlichen makrozyklischen Inhibitoren waren wirksam gegen Wildtyp-ALK und die klinisch berichteten ALK-Resistenzmutationen.
Es wurden erhebliche synthetische Herausforderungen bewältigt, indem neuartige Umwandlungen genutzt wurden, um die Verwendung dieser Makrozyklen in Paradigmen der Wirkstoffforschung zu ermöglichen.”

Und das Ergebnis konnte sich sehen lassen:
Gestatten, meine Name ist PF-06463922
[ (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile ],
ein makrozyklischer Inhibitor der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und des c-ros-Onkogens 1 (ROS1) mit präklinischer Exposition im Gehirn und breitem Wirkspektrum gegen ALK-resistente Mutationen 😉
Die Lorla war erschaffen!

Wichtiges Mittel der Bewertung in der in-vitro-Phase d.h. Labor-Phase der Entwicklung eines Krebsmittels ist der IC50-Wert.
IC50 ist definiert als die Konzentration eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um das Wachstum von Krebszellen in vitro (im Reagenzglas) um 50% zu hemmen. IC50-Werte geben also die relative Wirksamkeit von z.B. PF-06463922 gegenüber spezifischen Zielstrukturen wie z.B. ALK Wildtype oder ROS1-G2032R an.
Ein niedrigerer IC50-Wert bedeutet, dass weniger Wirkstoff benötigt wird, um eine signifikante Hemmung zu erzielen, was auf eine höhere Wirksamkeit hinweist .
Und als IC50-Werte von Lorla wurden ermittelt :
ALK WT(Wildtyp) : 2,3 nmol/L
ROS1 WT : 0,7 nmol/L
ALK-G1202R : 49,9 nmol/L
ROS1-G2032R : 196,6 nmol/L

Entscheidend für die therapeutische Wirkung der letztlich von Patienten einzunehmenden Lorla-Tabletten sind aber nicht IC50-Werte sondern die Konzentrationen der Lorla
- im Plasma, d.h. im Blut (Serumkonzentration)
- im Liquor, d.h. im Hirnwasser (CSF-Konzentration).
der Patienten.
Und diese muss therapeutisch wirksam, d.h. darf nicht zu niedrig sein aber darf auch nicht toxisch wirken, d.h. zu hoch sein!

Weil verabreichte Tabletten unterschiedlich vom menschlichen Organismus aufgenommen werden, variiert die Serumkonzentration von Patient zu Patient.
Und weil Blut-Hirn-Schranken bzw. Liquor-Schranken von verschiedenen Patienten das im Blut befindliche PF-06463922 unterschiedlich passieren lassen, variiert die CSF-Konzentration dann noch zusätzlich von Patient zu Patient.

Nach der Stunde der Alchemisten und vor der ersten klinischen Studie (am Menschen) schlug dann also die Stunde der präklinischen Modelle und Tierversuche.
Also ich überspringe diese Phase der Lorla-Entwicklung jetzt besser mit Verweis auf den bereits im Vorwort gezollten Respekt vor den Toten - es waren wohl vorwiegend Mäuse, Ratten und von Hunden habe ich auch gelesen …

Ergebnis dieser präklinischen Phase waren dann Schwellenwerte, d. h. minimale Serum- und Liquorkonzentrationen für die verschiedenen Genumlagerungen und Resistenzmutationen, um eine ausreichende therapeutische Wirkung der Lorla zu erzielen.
Als sog. Expositionsschwellenwerte (minimale Konzentrationen im Plasma) wurden für die Dosisfindungsstudie festgelegt:
ALK-WT : 7,6 ng/ml
L1196M : 62 ng/ml
G1202R : 150 ng/ml
und für die zu erreichenden Konzentrationen im CSF:
2.6 ng/mL, 21 ng/mL und 51 ng/mL für ALK-WT, L1196M, G1202R resp.

Sie vermissen die Schwellenwerte für ROS1, insbesondere für die Mutation G2032R?
Leider sind alle ROS1-bezogenen Veröffentlichungen rund um die Dosisfindung von Lorla nur für medizinische Fachkreise zugänglich 🤔
Ja, das wird uns im Laufe der Geschichte noch häufiger passieren 🤷🏻‍♂️

Nun, angesichts der IC50-Werte von 49,9nmol/L für ALK-G1202R und 196,6nmol/L für ROS1-G2032R dürfte der Schwellenwert für G2032R deutlich über den 150ng/ml für G1202R gelegen haben‼️

Anmerkung:
Es ist denkbar, auf jeden Fall nicht unwahrscheinlich, dass als Ergebnis der Dosisfindungsstudie die Lorlatinib-Standarddosis auf 100mg (statt 75mg) gesetzt wurde, um auch gegen die ROS1 G2032R-Mutation zu wirken.
Später hat sich herausgestellt, dass selbst mit Lorlatinib 100mg die Konzentrationen nicht ausreichen, um die G2032R-Mutation bei allen ROS1-Patienten zu blockieren.
Ich weiß nicht, ob es unter den ROS1-Patienten der Dosisfindungsstudie überhaupt Patienten mit der G2032R-Mutation gab, aber später zeigte Lorlatinib in zahlreichen Fällen keine klinische Wirksamkeit gegen G2032R und die G2032R-Mutation blieb bei den mit Lorlatinib behandelten Patienten bestehen, so z.B. in der PFROST Studie.
Aber ich greife vor …

Quellen:
[1]
Johnson, T.W. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ROS oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J. Med. Chem. 2014.
[2]
Zou HY et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015
[3]
Lin JJ, Choudhury NJ, Yoda S et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1Fusion-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021
[4]
Jóri B, Falk M, Hövel I, Weist P, Tiemann M, Heukamp LC, Griesinger F. Acquired G2032R Resistance Mutation in ROS1 to Lorlatinib Therapy Detected with Liquid Biopsy. Curr Oncol. 2022
[5]
Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017
[6]
Landi, L. et al. Secondary ROS1 mutations and lorlatinib sensitivity in crizotinib-refractory ROS1 positive NSCLC: Results of the prospective PFROST trial. Ann. Oncol. 2019
[7]
Chen J et al. Pharmacokinetics of Lorlatinib After Single and Multiple Dosing in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a Global Phase I/II Study. Springer NaturE Link. May 2021

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Folge 3 : Dosisfindung - MTD/3+3 und Bayessche Modelle

Rob Camidge, ein US-Professor für medizinische Onkologie und anerkannter Experte im ALK-Universum wird 2025 in einem OncLive-Interview feststellen:
„Lorlatinib ist ein wirksames Medikament, aber ein gutes Beispiel dafür, dass es wunderbar gewesen wäre, wenn das Projekt Optimus zum Zeitpunkt seiner Entwicklung bereits eingesetzt worden wäre.“
Da das Projekt Optimus von der FDA erst 2021 initiiert wurde, hätte es vollkommen ausgereicht, wenn der im Mai 2015 ebenfalls von der FDA veranstaltete Workshop zur Dosisfindung bei Kinase-Inhibitoren bereits stattgefunden hätte.

Aber für unsere Lorla kam beides zu spät! Schon 2013 ging es in die klinische Entwicklung und dafür existierte ein seit Jahren etabliertes Verfahren:

In einer Dosisfindungsstudie (Dosiseskalationsstudie), der Phase 1 einer Phase1/2-Studie wird eine maximal tolerierte Dosis (MTD) ermittelt, d.h. die höchste Dosis, die keine inakzeptablen Nebenwirkungen verursacht. Die so ermittelte Dosis ist die ‘Empfohlene Phase2 Dosis’ (RP2D) und wird in der direkt anschließenden Zulassungsstudie (Phase 2) als einzige Dosis in Expansions-Kohorten, d.h. größeren Patientengruppen für spezielle Indikationen (z.B. ‘ohne vorausgegangene TKI-Therapie’ oder ‘nach Progression unter Crizotinib’) getestet.

Traditionell passierte dies im klassischen 3+3-Design [siehe Anfang 1 im Kommentar unten und Abb. 1 A] mit Kohorten von jeweils 3 Patienten, nicht wie im alten Rom aber wie schon wie bei der Entwicklung von Chemotherapeutika und auch noch vom 1. ALK-Inhibitor Crizotinib.
Die Strategie war einfach umzusetzen, benötigte keine spezielle Software und war für die Studienpatienten sehr sicher. Nachteil waren eine übermäßige Anzahl von Eskalationsschritten, was dazu führen konnte, dass Patienten mit niedrigen, therapeutisch unwirksamen Dosen behandelt wurden und nur wenige Patienten tatsächlich Dosen erhielten , die nahe der RP2D liegen.

Beschleunigte Titrationsdesigns [Abb. 1 B] sollten den Eskalationsprozess beschleunigen und weniger Patienten mit zu niedrigen Dosierungen behandeln, indem für anfängliche Dosissteigerungen solange Kohorten (statt aus 3) nur aus 1 Patient bestanden, bis während des 1. Behandlungszyklus 1 DLT (schwere [CTCAE-Grad >=3) Nebenwirkung oder 2 moderate [CTCAE-Grad 2] Toxizitäten auftraten.

Später stellte sich heraus, dass der MTD/3 + 3-Ansatz mit diesen regelbasierten Methoden bei Therapien mit Kinase-Inhibitoren (KIs) zu Dosen führen kann, die für viele Patienten im klinischen Alltag entweder inakzeptabel toxisch [unverträglich] sind oder therapeutisch nicht ausreichend wirken.

Die Pharmakologisch gesteuerte Dosiseskalation (PGDE-Methode ) [Abb. 1 C] war in der Praxis so gut wie nicht umsetzbar.

Simulationen von modellbasierten Designs [Abb. 1 D] zeigten eine genauere Schätzung der RP2D, ohne zu viele Patienten mit zu niedrigen Dosen zu behandeln.
Diese neueren Strategien erstellen vor der Patientenaufnahme eine Dosis-Toxizitäts-Kurve und verwenden dann Bayessche statistische Modelle und die Toxizitätsdaten jedes neu aufgenommenen Patienten, um die Kurve im Verlauf der Studie nach und nach zu modifizieren und zu aktualisieren.
Die Implementierung zugehöriger Methoden, wie z.B.
* Continuous Reassessment Method (CRM)
* Modifizierte CRM [Modified CRM (mCRM)
* Escalation with overdose control (EWOC)
* Time-to-event continual reassessment method (TITE-CRM)
* TriCRM
* Mixed-effect proportional odds model (POM)
ist komplex, erfordert eine geeignete Software und biostatistisches Fachwissen. sowie Experten, die mit den präklinischen Daten vertraut sind oder Erfahrung mit ähnlichen Medikamenten haben, sofern solche existieren.
Die Einfachheit des klassischen 3+3-Designs und die Vertrautheit der Ärzte mit dessen Regeln könnten der Grund gewesen sein, dass die modellbasierten Designs damals sehr selten in klinische Studien integriert wurden.
Anmerkung:
Der Erzähler gibt zu, dass er aus den ihm zur Verfügung stehenden Beschreibungen auch nicht verstanden hat, wie der Eskalationsprozess im Detail abläuft ‼️🤷🏻‍♂️
Aber der smarte Leser ahnt bereits, wem der Sponsor Novartis zutraute, modellbasierte Methoden für die Dosisfindung zu verstehen und anzuwenden. Richtig, nachdem sie sich in der Eskalationsstudie von Crizotinib mit dem klassische MTD/3+3-Ansatz zufrieden geben musste, durfte Alice Shaw auch die klinische Entwicklung des zweiten ALK-Inhibitor Ceritinib leiten und nun die modellbasierte EWOC-Methode kennen lernen.

Bevor wir uns jetzt endlich wieder um Lorla kümmern und in Folge 5 verraten, welches Design Pfizer und Dr. Swan für die Eskalationsstudie der Lorla verwendet haben, muss in der nächsten Folge unbedingt berichtet werden, wie zufrieden die Patienten mit den Dosierungen sein konnten, die vor der Lorla in den Dosisfindungsstudien von Kinase-Inhibitoren (KIs) und speziell der ALK-Inhibitoren ermittelt wurden.

Anmerkung:
Bereits bei der Entwicklung von Crizotinib und Ceritinib wurden pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PKPD) - Modelle genutzt, um aus den präklinischen Tierversuchen die bei Patienten therapeutisch notwendige(n) Plasmakonzentration(ein) abzuschätzen.
Das Erreichen dieser Expositionsschwellenwerte durch die Studienpatienten sollte die damit verbundene ausreichende ALK-Hemmung bei Verabreichung der MTD bzw. RP2D untermauern
[siehe auch das Ende der Folge 2 dieser Geschichte].

Quellen:
[1] Le Tourneau C et al. Dose Escalation Methods in Phase I Cancer Clinical Trials. J Natl Cancer Inst. 2009
[2] Hansen A et al. Phase 1 Trial Design: Is 3 + 3 the Best?. Cancer Control. 2014

Abb. 1 : Methoden zur Dosiseskalation für klinische Phase-I-Studien bei Krebserkrankungen

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Folge 4 : Dosisfindung - Die frühen ALK-Inhibitoren

Bis Ende 2014 waren von der FDA insgesamt fast 30 Kinase-Inhibitoren (KI) zugelassen, darunter auch die ALK-Inhibitoren Crizotinib im August 2011 Ceritinib im Juli 2014.
Zahlreiche weitere KI hatten die Dosisfindungsstudie bereits hinter sich, befanden sich aber noch in den anschließenden Studien auf dem Weg zur Zulassung. Darunter auch die ALK-Inhibitoren Brigatinib (seit September 2011) und Alectinib (seit September 2013).
Die Lorla befand sich zu jener Zeit noch mitten in der Dosisfindung.

Die Phase-I-Dosisfindungsstudien der KI verwendeten zu 80% ein klassisches 3+3-Design, mit dem Ziel, die MTD bzw. RP2D über das Bemerken von DLTs [schweren Nebenwirkungen] in einem 28- oder 30-tägigen Beobachtungsfenster zu ermitteln [in der letzten Folge wurde erzählt, wie das ablief 🤓].

Viele der zugehörigen Zulassungsstudien wiesen hohe Raten an Therapie-Abbrüchen, -Unterbrechungen und Dosisreduktionen auf und bei einigen KI wurde der Sponsor [Hersteller] von der FDA über Auflagen (PMR oder PMC) aufgefordert, eine Dosierungsoptimierung durchzuführen [siehe Anhang 1 in den Kommentaren unten], d.h. alternative Dosierungen oder Dosierungsschemata, wie z.B. ‘Tabletten nüchtern einnehmen’ oder ‘Tabletten zusammen mit Nahrung einnehmen’ zu untersuchen.
Das galt leider auch für Crizotinib und Ceritinib, deren Weg von der Phase1-Studie bis zum klinischen Alltag kurz in den Anhängen zusammengefasst ist [siehe Anhang 2 und 3 in der Kommentaren].

‘Therapieunterbrechung und Dosisreduktion’ in Patienten-Sprache übersetzt bedeutet dies, dass der Patient zu dem fortgeschrittenen Krebs, den er sowie schon hat, zusätzlich eine ordentliche Portion ‚Leid und Scheiss’ bekommen hat, was man bei Crizotinib und insbesondere Ceritinib durchaus wörtlich nehmen konnte.

Bei Crizotinib gab es Therapieunterbrechungen bei 36-45% und Dosisreduktionen bei 29-44% der Studienpatienten, bei Ceritinib waren es sogar 61% Therapieunterbrechungen und 59% Dosisreduktionen.
Sagen wir es unverblümt, bei Ceritinib wurde in der Phase 1 trotz des modellbasierten Designs [bitte Nachlesen in Folge 3] keine optimale Dosis gefunden und zahlreiche der Studienpatienten dürften unter Ceritinib schwere Magen-Darm-Probleme, d.h. das Gefühl einer Lebensmittelvergiftung in Dauerschleife gehabt haben.
Das Dosierungsschemata von Ceritinib wurde geändert, die Verträglichkeit wurde zwar etwas besser, blieb aber ein Problem auch im klinischen Alltag.

Abb. 1 zeigt die Anzahl der Nebenwirkungs-bedingten Therapieabbrüche [🟩 Säule links], Dosisreduktionen [🟥Säule] und Therapieunterbrechungen [🟦 Säule rechts] in den Zulassungsstudien von Kinase-Inhibitoren, für die von 2015 bis 2020 bei der EMA (Europäischen Arzneimittelagentur) eine Zulassung beantragt wurde [da Zulassungen durch die EMA bis zu 12+ [und mehr] Monate später erfolgen können als durch die FDA, zeigt Abb.1 die Daten der von ca. 2014 bis ca. 2019 durch die FDA zugelassenen KI].

Abb. 1 enthält bereits die Daten
zu Alectinib [zugelassen durch die FDA im Dezember 2015, durch die EMA im Februar 2017],
zu Brigatinib [zugelassen durch die FDA im April 2017, durch die EMA im November 2018] und
zur Lorla, die sich in der Abbildung recht unauffällig unauverhält, so dass niemand ahnt, was sie noch für Stress bereiten wird und dass sie später so oft als Beispiel für eine suboptimal gelaufene Dosisfindung herangezogen werden wird.
Wie man sieht, lagen
die Dosisreduktionen mit 12-16% für Alectinib und 20% für Brigatinib sowie
die Therapieunterbrechungen mit 29-36% für Alectinib und 36% für Brigatinib deutlich unter den Spitzenreitern, zu denen auch Ceritinib gehörte.
Nachträgliche PMR- oder PMC-Anforderungen durch die FDA gab es auch keine an die Sponsoren von Alectinib oder Brigatinib und es wird auch später - das sei vorweggenommen - keine derartigen Anforderungen an Pfizer, den Sponsor der Lorla geben.

Aber erzählt werden soll trotzdem von den Dosisfindungen dieser ALK-Inhibitoren, weil diese wie bei Alectinib kurios und wie bei Brigatinib aufregend waren.
Fangen wir mit Alectinib an!

Bei Alectinib hatte man in Japan bereits im September 2010 [also 2 Jahre vor Ceritinib in den USA] mit der Dosisfindung begonnen und mit dem MTD/3+3-Design die Dosis bis zur höchsten geplanten Dosis von 300mg 2x täglich (BID) gesteigert, ohne dass eine DLT auftrat [siehe Anhang 4 in den Kommentaren].
Weil die trotzdem als RP2D gewählte 300mg-Dosis in der Phase 2 zu einer Ansprechrate von 93,5% und in der späteren J-ALEX-Studie zu sehr guten Ergebnissen führte, meinte man, die optimale Alectinib-Dosis gefunden zu haben - zumindest für Japaner.

In den USA traute man den Japanern nicht, begann im September 2013 erneut, auch mit einer Phase 1 im MTD/3+3-Design und bekam dann genug DLTs bei einer Dosis von 900mg BID. Die daraus resultierende RP2D von 600mg BID wurde in der Phase 2 und der späteren ALEX-Studie ebenfalls mit sehr guten Ergebnissen bestätigt. Mit dieser höheren Dosis erfolgte dann die Zulassung für den Rest der Welt außer Japan.
Man schob dieses Mismatch dann auf das angeblich niedrigere Körpergewicht der Japaner. Denn man hatte neben der Korrelation zwischen Dosis / Exposition und Wirkung bei Alectinib auch eine Korrelation zwischen Körpergewicht und Exposition festgestellt, d.h. leichtgewichtige Patienten benötigen eine geringere Dosis als Schwergewichtige.
Konsequenzen hat man daraus leider nicht gezogen und so wird allen weiblichen Patienten außerhalb Japans wohl eine zu hohe Dosis verabreicht, zumindest wenn sie weniger als 60kg wiegen oder nicht aus anderen Gründen die Dosis reduziert haben.
Die optimale Alectinib-Dosis ist nach wie vor unbekannt!

Übrigens:
Es ist strittig, ob die in der US-Studie ermittelten 600mg BID die tatsächlich maximal tolerierte Dosis [DLT] ist. Denn eine der unter der Dosierung von 900mg BID als DLT bewerteten Nebenwirkungen 3. Grades waren Kopfschmerzen! Letztendlich stellte man fest, das diese aber nicht durch die Alectinib-Therapie, sondern durch eine Strahlennekrose bedingt waren, die sich in einer vorher bestrahlten Hirnmetastase entwickelt hatte.
Alectinib-Patienten im klinischen Alltag haben daher Glück, dass sie statt der nicht selten bereits zu hohen 1200mg täglich nicht sogar 1800mg täglich verabreicht bekommen.🤗

So, genug für heute!
Was bei der Dosisfindung von Brigatinib so alles passierte und wie eigentlich die FDA auf die vielen Therapieabbrüche, Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen in den Zulassungsstudien für Kinase-Inhibitoren reagiert hatte, das wird dann im 2.Teil dieser Folge erzählt werden.

Quellen:
[1]
Lu, D. et al. A survey of new oncology drug approvals in the USA from 2010 to 2015: a focus on optimal dose and related postmarketing. Cancer Chemother Pharmacol. 2016
[2]
Maliepaard M et al. Dose selection and tolerability of anticancer agents evaluated by the European Medicines Agency in the period 2015-2020. Elsevier ESMO Open. 2021
[3]
Ou, S. H. I. (2011). Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond. Drug Design, Development and Therapy. 2011
[4]
Shaw A et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014
[5]
Seto T et al. CH5424802 (RO5424802) for patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (AF-001JP study): a single-arm, open-label, phase 1–2 study. The Lancet Oncology. 2013
[6]
Gadgeel SM et al.
Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2014
[7]
Kim J et al. Clinical Relevance of Starting Alectinib at a Reduced Dose in Patients with ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res Treat 2025

Abb. 1 : Nebenwirkungs-bedingte Therapieabbrüche 🟩 , Dosisreduktionen 🟥und Therapieunterbrechungen

23/04/2026

Geschichte der Lorla
Folge 5 : Dosisfindung - Keine Sorge, die FDA kümmert sich darum

Und die FDA?
Die merkte spätestens Ende 2014 angesichts der vielen Therapieabbrüche, Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen und auszustellenden PMR-Anforderungen wohl auch, dass irgendetwas schief lief mit der Dosisfindung bei den Kinase-Inhibitoren.
Dafür machte man nicht zuletzt das klassische 3+3-Design und insbesondere das kleine, 28- oder 30-tägige Beobachtungsfenster verantwortlich.

Denn für DLTs [Toxititäten, schwere Nebenwirkungen in einer Dosisfindungsstudie] , die innerhalb der ersten 4 Wochen auftreten, war das Vorgehen wohl geeignet, aber was war mit den DLTs, die verzögert, d.h. nicht in den ersten 4 Wochen auftraten?
Oder den moderaten Nebenwirkungen, die bei längerer Therapiedauer durchaus schwere Auswirkungen auf die Lebensqualität von Patienten hatten?
Beides gab es unter der Therapie mit Kinase-Inhibitoren reichlich, aber diese Unverträglichkeit erwischte man nicht mit dieser Strategie.
Außerdem mochten Therapiepause und Dosisreduktion wohl für die Patienten zu einer Linderung der Nebenwirkungen führen, aber wie sah es dann mit der Wirksamkeit des KI nicht zuletzt auch im Vergleich zu anderen KIs für die gleiche Krankheit aus?

Der Erzähler weiß nicht, inwieweit die FDA bereits über den aktuellen Verlauf der Dosisfindung von z.B. Brigatinib und Alectinib Bescheid wusste.
Oder über den Verlauf der Entwicklung von Osimertinib, dem Pendant zur Lorla unter den EGFR-Inhibitoren, bei dessen Dosisfindung der Sponsor eine abweichende Strategie gewählt hatte.

Aber den Knall bei Pfizer, 6 Monate nach dem die Eskalationsstudie der Lorla begonnen wurde, den hatte man sicher bis in die FDA-Zentrale in Silver Spring gehört [🤫der Leser muss sich da noch bis zur nächsten Folge gedulden].

Spätestens Anfang 2015 hatte man bei der FDA die Probleme erkannt!
Und so veranstalteten die FDA und AACR im Mai 2015 einen Workshop im kleinen, exklusiven Kreis.
Alice Shaw, Pasi Jänne und Mark Ratain als Experten aus der Wissenschaft, je ein Vertreter der großen Sponsoren [Medikamentenhersteller] und einige Mitarbeiter der FDA sollten die best practices bei der Dosisermittlung von neuen Krebsmedikamenten erörtern und im Idealfall neue Wege zur Dosisfindung vorschlagen.
Alice war dabei, weil sie eine der wenigen KlinikerInnen war, die praktische Erfahrungen mit den modellbasierten Designs besaß, von denen man sich eigentlich optimalere Dosierungen versprach.
Pasi Jänne, den man, wenn man Alice als ALK-Queen bezeichnen möchte, durchaus EGFR-King nennen darf, hatte u.a. auch die klinische Leitung der oben genannten Osimertinib-Entwicklung inne gehabt.
Mark Rattain lernen wir erst in einer späteren Folge dieser Geschichte kennen, wenn er 2022 gemeinsam mit Garth Strohbehn im ‘Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics’ eine nachträgliche Optimierung der Lorlatinib-Dosis fordern wird.
Alice sollte auf dem Workshop in Washington D.C. zum Thema ‘Praktische Überlegungen zur Implementierung von Strategien zur Dosisoptimierung in der Klinik’ referieren, aber ihre Kollegen waren schon auch interessiert, wie es denn aktuell aussah bei den Lorla [🤫der Erzähler bittet die Leser hier nochmals um Geduld].

Von dem Workshop müsste eigentlich berichtet werden. Besser von den Ergebnissen, die 2016 in Form einer Reihe von Beiträgen im ‘Clinical Cancer Research Journal’ als Empfehlungen für die Dosisfindung zukünftiger Kinase-Inhibitoren und Kombinationstherapien veröffentlicht wurden.
Weil Einiges von dem, was dort vorgeschlagen wurde, sich auch in den Ergebnissen des 5 Jahre später von der FDA initiierten Projekt Optimus und in den daraus resultierenden, aktualisierten FDA-Leitlinien zur Dosisoptimierung wiederfinden wird.
Eine der wichtigsten Ergebnisse des Workshops und des Projekts Optimus war wohl die Empfehlung, nach der Eskalationsstudie nicht sofort mit einer MTD/RP2D-Dosis in die Zulassungsstudie(n) zu gehen, sondern mit mehreren alternativen Dosierungen zunächst in eine randomisierte Optimierungsstudie, in der dann die Dosis für die Zulassungsstudie(n) ermittelt wird [siehe Abb. 1 unten].

Anmerkung:
In der Phase1 der klinischen Entwicklung von NVL-655 [Neladalkib] , deren Planung bereits in 2021 begonnen haben dürfte und für die das Projekt Optimus zu spät kam, hat man es bereits ähnlich wie in Abb. 1 unten skizziert gemacht.
Da standen für die Eskalationsphase bereits die ab 2016 wieder neu entdeckten BOIN Designs zur Verfügung, modell-assistierte Designs, die später sowohl die klassischen Designs als auch die modellbasierten Ansätze verdrängt haben.
Neben der Verwendung eines BOIN-Designs für die Eskalation in Phase 1 wurde in ALKOVE-1 ähnlich der Osimertinib-Entwicklung für jede verträgliche Dosis, für die es ein Anprechen [PR oder CR] gab, eine Expansionskohorte [mit mehr Patienten zum Test der Dosis] auf den Weg gebracht.
Die Patienten der Indikations-spezifischen Kohorten der Phase 2 (wie z.B. ‘1 TKI der 2.Gen vorher’, ‘2 oder 3 TKI vorher mit Lorla als letztem TKI’) bekamen anschließend eine so bereits optimierte Dosis - hoffentlich!

Übrigens:
Rob Camidge war bei dem 2015er-Workshop der FDA nicht dabei, obwohl er den ‘Stein der Weisen’ wahrscheinlich viel früher gefunden hatte - unbewusst!
Aber davon wird in der nächsten Folge erzählt, wenn es sich endlich auch um die abenteuerliche Reise von Brigatinib und deren Folgen drehen wird. 👋

Quellen:
[1]
Jänne P et al. AZD9291 in EGFR Inhibitor–Resistant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015
[2]
Jänne P, Shaw A et al. Dose Finding of Small-Molecule Oncology Drugs: Optimization throughout the Development Life Cycle. Clin Cancer Res. 2016
[3]
Nie L et al. Rendering the 3 + 3 Design to Rest: More Efficient Approaches to Oncology Dose-Finding Trials in the Era of Targeted Therapy. Clin Cancer Res. 2016
[4]
Dambach D et al. Nonclinical Evaluations of Small-Molecule Oncology Drugs: Integration into Clinical Dose Optimization and Toxicity Management. Clin Cancer Res. 2016
[5]
Sachs JR et al. Optimal Dosing for Targeted Therapies in Oncology: Drug Development Cases Leading by Example. Clin Cancer Res. 2016
[6]
Drilon A, LinJJ et al.
1253O Phase I/II ALKOVE-1 study of NVL-655 in ALK-positive (ALK+) solid tumours. ESMO Annonc. 2024
[7]
Yuan Y et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clin Cancer Res. 2016

Abb. 1 : Dosisfindung traditionell und nach Projekt Optimus

ALK Lungenkrebs Geschichte der Lorla

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