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Hematología y Hemoterapia 'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas

Nuevas CAR-T: hacia una reducción significativa de la toxicidad

El constructo CAR-T liso-cel, ya disponible para linfomas, tiene un perfil muy favorable en cuanto a síndrome de liberación de citoquinas, toxicidad neurológica e infecciones.

ez-Monge Madrid
Actualizado Jue, 16/04/2026 - 16:28







Los avances en terapia con células CAR-T se reflejan tanto en sus cifras de aumento de la eficacia como en las de reducción de la toxicidad. Este segundo punto cobra mayor importancia cuando se trata de pacientes con una vulnerabilidad significativa. De ahí que los hematólogos presten especial atención a la seguridad de las nuevas opciones, como liso-cel, de Bristol Myers Squibb (BMS).

Esta terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido al antígeno CD19 fue aprobada a finales de 2025 en España y a principios de 2026 recibió la autorización de financiación como tratamiento de segunda línea para pacientes con linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células B de alto grado, linfoma B primario mediastínico de células grandes y linfoma folicular de grado 3B que hayan recaído en los 12 meses siguientes a finalizar su tratamiento de primera línea o que sean refractarios a éste. Asimismo, se financia en el tratamiento de cuarta línea o posteriores para adultos con linfoma folicular en recaída o refractario.

Los datos del estudio de registro Transform para linfoma B difuso de células grandes muestran una mejora significativa en la supervivencia libre de eventos (SLE), en comparación con el estándar de tratamiento convencional. Los resultados con seguimiento a largo plazo (34 meses) mostraron una mediana de SLE de 29,5 meses frente a los 2,4 meses de los pacientes tratados en el brazo control, lo que demuestra un control de la enfermedad prolongado y superior al tratamiento estándar.

En cuanto al linfoma folicular, el ensayo Transcend FL mostró, en pacientes tratados en tercera línea, una tasa de respuesta global del 97,1% y una tasa de respuesta completa del 94,2%. Las respuestas fueron rápidas, duraderas y demostraron una eficacia sostenida, con un 75,7% de los pacientes que seguían en respuesta a los 18 meses.
‘Tormenta’ de citoquinas y neurotoxicidad

El buen perfil de seguridad de liso-cel se plasma, sobre todo, en una reducción significativa de la denominada tormenta de citoquinas o síndrome de liberación de citoquinas y de la toxicidad neurológica. Esta última, según explica a DM Anna Sureda, jefa del Departamento de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología de Barcelona, “es la toxicidad que más nos preocupa a los hematólogos”. Estos especialistas están más habituados a lidiar con el síndrome de liberación de citoquinas, que supone “una inestabilidad hemodinámica del paciente y puede precisar fármacos vasoactivos, soporte de oxígeno y el traslado a cuidados intensivos”, apunta. “Hemos hecho trasplante durante muchos años y estamos más o menos acostumbrados a este tipo de cuadros”. En cambio, considera que supone un mayor desafío “la toxicidad neurológica tan característica de las células CAR-T, que se debe a una disrupción de la barrera hematoencefálica, así como a la tormenta de citoquinas y el paso de estas células al líquido cefalorraquídeo”.

El manejo de la neurotoxicidad implica, en palabras de Sureda, “que tenemos que contar mucho más directamente con los neurólogos”. Es una complicación que “se puede desarrollar muy rápidamente”, por lo que requiere una actuación muy coordinada y veloz entre especialistas. Por eso, el hecho de que con la terapia CAR-T liso-cel se reduzca esta toxicidad también repercute en una menor utilización de recursos hospitalarios extra, tanto de personal como de fármacos.

Además, hay que tener en cuenta que tanto la toxicidad neurológica como el síndrome de liberación de citoquinas implica la administración de fármacos altamente inmunosupresores, como corticoides y tocilizumab. Como consecuencia, se acaban produciendo más infecciones.
Menor toxicidad infecciosa

A este respecto, Alejandro Martín, investigador y hematólogo del Servicio de Hematología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, señala que las infecciones constituyen “la principal causa de mortalidad no debida a recaída” en estos pacientes. El riesgo aumenta por el estado de inmunosupresión generado por la propia enfermedad de base, pero también por la linfodepleción a la que se somete a los pacientes antes de la infusión de las células CAR-T y por los efectos de esta terapia, que no solo destruye las células tumorales, sino también los linfocitos B normales. También por los fármacos ya citados frente a las complicaciones del tratamiento.

En conclusión, “en términos globales, los pacientes tratados con CAR más tóxicos, con un perfil de toxicidad peor, tienen un mayor riesgo de padecer problemas infecciosos en el periodo inmediato después de la infusión de células CAR-T que los pacientes tratados con constructos menos tóxicos”, resalta Sureda.
Alta adelantada o ¿tratamiento ambulatorio?

La menor incidencia de efectos adversos abre la puerta a empezar a considerar el tratamiento ambulatorio de los pacientes tratados con CAR-T. No obstante, los expertos advierten que para ello se necesitan recursos específicos. Sureda cita la posibilidad de desarrollar un “concepto intermedio”, que sería el alta temprana. De esta manera, si al cabo de tres o cuatro días el paciente se encuentra bien y no ha presentado ni síndrome de liberación de citoquinas ni toxicidad neurológica, podría irse a su casa. Ahora bien, debe cumplir unos requisitos mínimos: que entiende el procedimiento, tiene un cuidador, vive cerca del hospital, no tiene muchas comorbilidades… Por otra parte, no se le puede enviar a su domicilio sin más, sino que se requerirán, entre otros recursos, “enfermeras que vayan a visitar al paciente”, así como un equipo médico que se haga cargo.

La hematóloga cree que hay que poner sobre la mesa esta opción porque “en el contexto del trasplante se ha demostrado que, en condiciones adecuadas, mejora la calidad de vida e, incluso, los resultados del trasplante”. Además, hay que tener en cuenta que, tal y como apunta Martín, “los hospitales tienen una presión antibiótica masiva y el riesgo de infecciones nosocomiales es muy elevado”.

El constructo CAR-T liso-cel, ya disponible para linfomas, tiene un perfil muy favorable en cuanto a síndrome de liberación de citoquinas, toxicidad neurológica e infecciones.

26/10/2024

Hipertiroidismo - ASEPO Asociación Nacional para Personas Obesas y el Tratamiento de la Obes.

Una patología que no tratada puede causar arritmias, insuficiencia cardíaca, osteoporosis y resultados adversos en el embarazo.

Introducción

La prevalencia global de hipertiroidismo en países con suficiente yodo se estima entre el 0,2% y el 2,5%. La prevalencia del hipertiroidismo manifiesto, definido como niveles bajos de tirorotropina (anteriormente hormona estimulante de la tiroides) con niveles elevados de triyodotironina (T3) y/o tiroxina libre (FT4), es aproximadamente del 0,2% al 1,4%. La prevalencia de hipertiroidismo subclínico, definido como niveles bajos de tirotropina con niveles normales de hormona tiroidea periférica, es aproximadamente del 0,7% al 1,4%.

La tirotoxicosis se refiere a todas las afecciones en las que los niveles de hormona tiroidea están elevados, independientemente del mecanismo subyacente. La tirotoxicosis puede ocurrir debido al hipertiroidismo debido al aumento de la producción de hormona tiroidea, la liberación de hormonas preformadas de la glándula tiroides debido a la inflamación, o el aumento en la disponibilidad extratiroidea de la hormona tiroidea debido a la reposición excesiva de levotiroxina, la ingestión subrepticia de hormona tiroidea o el estruma ovárico, un tipo de tumor dermoide ovárico en el que el tejido tiroideo es el componente predominante del tumor.

El hipertiroidismo no tratado puede causar arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, osteoporosis, resultados obstétricos adversos y trastornos metabólicos como aumento del gasto energético en reposo y de la gluconeogénesis.

Esta revisión resume la evidencia actual sobre la fisiopatología, la presentación clínica y el tratamiento del hipertiroidismo, centrándose en el tratamiento de la enfermedad de Graves y la enfermedad nodular tóxica.

Preguntas frecuentes:

​1. ¿Cómo se debe manejar a los pacientes asintomáticos con hipertiroidismo subclínico?

Los resultados anormales de las pruebas de función tiroidea deben confirmarse repitiendo los análisis de sangre en 2 a 3 meses. Si los niveles séricos de tirotropina (anteriormente hormona estimulante de la tiroides) permanecen persistentemente bajos con tiroxina libre normal (FT4) y triyodotironina total (T3), se pueden utilizar pruebas de anticuerpos contra el receptor de tirotropina (TRAb) y posiblemente una gammagrafía tiroidea para determinar la etiología subyacente. El tratamiento con fármacos antitiroideos se recomienda para pacientes mayores de 65 años o para aquellos de 65 años o menos con síntomas, osteoporosis o enfermedad cardíaca cuando el nivel sérico de tirotropina es consistentemente inferior a 0,1 mUI/L.

​2. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea para la enfermedad de Graves?

La mayoría de los pacientes sintomáticos con enfermedad de Graves pueden comenzar a tomar medicamentos antitiroideos para disminuir la síntesis y secreción del exceso de hormona tiroidea. Inicialmente se puede utilizar un bloqueador β para controlar la taquicardia y las palpitaciones en pacientes sintomáticos y se puede suspender una vez que mejoran los niveles de hormona tiroidea. Se pueden considerar opciones de tratamiento definitivas, incluida la tiroidectomía y la ablación con yodo radiactivo, una vez que el hipertiroidismo esté razonablemente controlado.

​3. ¿Cómo se debe evaluar a un paciente con bocio nodular en el examen y un nivel de tirotropina sérica persistentemente bajo?

Las causas más probables de hipertiroidismo en este contexto incluyen la enfermedad de Graves y el nódulo que funciona de forma autónoma (bocio multinodular tóxico o adenoma tóxico). La ecografía de tiroides puede confirmar la presencia de nódulos y evaluar los riesgos de malignidad de la tiroides. A continuación se debe realizar una gammagrafía tiroidea para determinar la etiología del hipertiroidismo. Esto ayuda a distinguir entre nódulos hiperfuncionantes, que no requieren biopsia, y nódulos hipofuncionantes, que pueden requerir biopsia, según el tamaño y las características ecográficas.
Fisiopatología

La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune en la que los autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de tirotropina tiroidea provocan un aumento de la síntesis y secreción de hormona tiroidea. La enfermedad de Graves es la causa más común de hipertiroidismo en poblaciones repletas de yodo, con una prevalencia del 2% en mujeres y del 0,5% en hombres.

Los nódulos tiroideos con variantes activadoras somáticas en genes que regulan la síntesis hormonal pueden secretar de forma autónoma un exceso de hormona tiroidea, lo que se conoce como enfermedad nodular tóxica. La enfermedad nodular tóxica, la segunda causa más común de hipertiroidismo, es más común en regiones con escasez de yodo, con una incidencia que oscila entre 1,5 y 18 casos por 100.000 personas-año en todo el mundo.

Al principio del embarazo, la gonadotropina coriónica humana (hCG) estimula el receptor tiroideo de tirotropina, provocando un aumento de la síntesis de hormona tiroidea. La autoinmunidad (tiroiditis posparto o esporádica indolora), las infecciones, algunos medicamentos y los traumatismos en la tiroides pueden causar inflamación tiroidea y la liberación de hormonas almacenadas en el torrente sanguíneo, causando tirotoxicosis pero no hipertiroidismo porque no hay aumento en la síntesis de hormona tiroidea.

Presentación clínica

Las manifestaciones clínicas de la tirotoxicosis incluyen ansiedad, insomnio, palpitaciones, pérdida de peso por aumento del metabolismo y gasto energético, diarrea o heces blandas, sudoración excesiva, intolerancia al calor y menstruaciones irregulares. Aproximadamente el 2% de las personas mayores con hipertiroidismo presentan hipertiroidismo apático con síntomas mínimos. Pacientes con enfermedad de Graves o nódulos tóxicos pueden informar un aumento del tamaño del cuello o síntomas compresivos debido al agrandamiento de la glándula tiroides, como disfagia, ortopnea o cambios en la voz. El dolor y la sensibilidad tiroideos están presentes en la tiroiditis subaguda, que a menudo va precedida por una infección viral de las vías respiratorias superiores. El hipertiroidismo subclínico suele ser asintomático o causa síntomas similares pero más leves que los del hipertiroidismo manifiesto.
​Evaluación y Diagnóstico

Examen físico

Los hallazgos del examen físico pueden variar según los niveles circulantes de hormona tiroidea, la duración del hipertiroidismo y la etiología subyacente. Todas las causas de tirotoxicosis pueden causar taquicardia, hipertensión sistólica, mirada fija, retracción del párpado (cuando el párpado superior permanece elevado al mirar hacia abajo debido a la activación del tono simpático), temblor y debilidad de los músculos proximales. Otros signos son específicos de la etiología de la enfermedad.

La manifestación extratiroidea más común de la enfermedad de Graves es la orbitopatía, que ocurre hasta en el 25% de los pacientes. Esto se presenta como eritema conjuntival, edema periorbitario, retracción palpebral y proptosis. Otras manifestaciones extratiroideas de la enfermedad de Graves incluyen mixedema pretibial (pápulas induradas de color rosa o púrpura, a veces acompañadas de linfedema y elefantiasis en la parte anterior de la pierna), que ocurre en aproximadamente el 1,5% de los pacientes, y acropaquia (hinchazón de los dedos y uñas en palillo de tambor), que ocurre en aproximadamente el 0,3% de los pacientes.

Pruebas de laboratorio

Un nivel bajo de tirotropina sérica es la mejor prueba para detectar la disfunción tiroidea y tiene la mayor sensibilidad (92% -95%) y especificidad (89% -85%). Los valores se pueden utilizar para evaluar el grado de hipertiroidismo. Los niveles también pueden ayudar a establecer la causa y la gravedad de la tirotoxicosis. La proporción T3 total:T4 suele ser superior a 20:1 en la enfermedad de Graves o nódulos tóxicos, pero inferior a 20:1 en la tiroiditis.

Una vez confirmada la tirotoxicosis, se debe determinar la etiología (Figura 1). La presencia de anticuerpos anti-receptores de tirotropina (TRAbs) es patognomónico de la enfermedad de Graves. Las directrices actuales recomiendan medir los niveles de TRAb como paso inicial para diferenciar la enfermedad de Graves de otras causas de tirotoxicosis.

Estudios de imagen

Se recomienda la gammagrafía tiroidea con yodo radiactivo o pertecnetato de tecnecio 99m (Tc 99m) si hay nódulos tiroideos palpables o si la etiología de la tirotoxicosis no está clara después de la prueba de TRAb. La captación de yodo radiactivo aumenta de forma difusa en la enfermedad de Graves y de forma focal o heterogénea en los adenomas o nódulos tóxicos. La absorción de yodo radiactivo es baja o nula en la tiroiditis, la exposición elevada al yodo o las fuentes extratiroideas de la hormona tiroidea.
​Tratamiento

Las opciones de tratamiento deben basarse en la etiología subyacente. En pacientes con enfermedad de Graves, el tratamiento debe centrarse en controlar el hipertiroidismo con una eventual remisión anticipada, mientras que las causas de hipertiroidismo debido a enfermedad nodular tóxica requieren tratamiento indefinido si se utilizan fármacos antitiroideos porque este no remite

Los pacientes sintomáticos con todas las formas de tirotoxicosis pueden beneficiarse del inicio de betabloqueantes, que disminuyen la frecuencia cardíaca y mejoran los síntomas hiperadrenérgicos pero está relativamente contraindicado en pacientes con enfermedad broncoespástica. El bloqueo β suele ser el único tratamiento necesario para la tirotoxicosis debida a tiroiditis porque este trastorno es autolimitado y no hay indicación de tratamiento con fármacos antitiroideos en ausencia de un aumento de la síntesis de hormona tiroidea.

La mayoría de los pacientes con hipertiroidismo manifiesto por nódulos tiroideos autónomos o enfermedad de Graves requerirán tratamiento con fármacos antitiroideos, ablación con yodo radiactivo o cirugía.

Medicamentos antitiroideos

Las tionamidas (metimazol; carbimazol, que se metaboliza a metimazol; y propiltiouracilo) disminuyen la síntesis y secreción de hormona tiroidea y pueden restablecer el eutiroidismo en pacientes con hipertiroidismo. El metimazol es el agente de primera línea para personas que no se encuentran en el primer trimestre del embarazo.

Las pruebas de función tiroidea deben controlarse cada 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y el metimazol a menudo puede ajustarse hasta una dosis de mantenimiento de 5 a 10 mg/día a medida que mejora el hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. Para los pacientes con nódulos tiroideos autónomos, las dosis requeridas de metimazol suelen ser de 10 mg/día o menos, y las pruebas de función tiroidea deben vigilarse cada tres meses al menos al principio.

Para los pacientes con enfermedad de Graves, el tratamiento con fármacos antitiroideos se puede suspender después de 12 a 18 meses si los niveles séricos de tirotropina se han normalizado y el paciente ya no da positivo para TRAb.

Se debe asesorar cuidadosamente a los pacientes sobre los posibles efectos adversos de los fármacos antitiroideos antes de iniciar el tratamiento. En general, se informan efectos adversos en aproximadamente el 13% de los pacientes. El efecto adverso más frecuente es el prurito y/o erupción, que ocurre en el 6% de los que toman metimazol y en el 3% de los que toman propiltiouracilo. Por lo general, ambos efectos adversos se pueden controlar con antihistamínicos.

Tratamiento con yodo radioactivo

El tratamiento con yodo radiactivo cura el hipertiroidismo en más del 90% de los pacientes con enfermedad de Graves o nódulos tiroideos autónomos. Se recomienda el bloqueo β y el metimazol previo al tratamiento en pacientes de edad avanzada y en aquellos con riesgo particularmente alto de sufrir eventos cardiovasculares en caso de empeoramiento transitorio del hipertiroidismo después del tratamiento con yodo radiactivo. Si se usa, el metimazol debe suspenderse de 2 a 7 días antes del tratamiento y puede reiniciarse de 3 a 7 días después.

El objetivo del tratamiento en la enfermedad de Graves es provocar hipotiroidismo en el paciente, mientras que en el bocio nodular tóxico el objetivo es aliviar el hipertiroidismo. El yodo radiactivo puede causar o exacerbar enfermedades oculares entre pacientes con enfermedad de Graves, particularmente en aquellos que fuman ci*******os o con títulos de TRAb muy altos. Para prevenir esto, se debe utilizar un pretratamiento con prednisona de 0,3 mg/kg a 0,5 mg/kg por día, disminuyendo gradualmente durante 3 meses, en personas que fuman ci*******os, en aquellas con niveles altos de TRAb o en aquellas con enfermedad ocular tiroidea preexistente.

Procedimientos quirúrgicos

La tiroidectomía está indicada para pacientes con hipertiroidismo que tienen síntomas de compresión local debido a un bocio grande, nódulos tiroideos sospechosos o malignos u oftalmopatía de moderada a grave por enfermedad de Graves. La tiroidectomía debe ser el tratamiento de primera línea si se confirma o sospecha una neoplasia maligna tiroidea concurrente.

Entre los pacientes con enfermedad de Graves, la tiroidectomía total se asocia con un riesgo menor de hipertiroidismo recurrente que la tiroidectomía subtotal y es la operación preferida. En personas con adenoma tóxico, se puede preferir la lobectomía tiroidea a la del yodo radiactivo cuando se prefiere una resolución rápida, por motivos estéticos o si hay síntomas de compresión local debido a una glándula tiroides grande. La tiroidectomía total cura rápidamente el hipertiroidismo causado por la enfermedad de Graves o el bocio multinodular tóxico, pero resulta en una necesidad de por vida de terapia de reemplazo de hormona tiroidea.
​Hipertiroidismo subclínico

El hipertiroidismo subclínico puede resolverse espontáneamente y progresar a hipertiroidismo manifiesto en aproximadamente el 8% de los pacientes al año y el 26% al quinto año. La progresión a hipertiroidismo manifiesto es más común en personas con un nivel sérico de tirotropina indetectable al inicio del estudio y en aquellos con bocio multinodular tóxico.

El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. Actualmente recomienda no realizar pruebas ni tratar el hipertiroidismo subclínico. Sin embargo, otras guías estadounidenses y europeas recomiendan el tratamiento del hipertiroidismo subclínico cuando se identifica en pacientes mayores de 65 años (o menores de 65 años con síntomas, osteoporosis o enfermedad cardíaca) cuando el nivel de tirotropina sérica es consistentemente inferior a 0,1 mUI/L.
Embarazo y lactancia

La tirotoxicosis gestacional transitoria, en la que la producción de hormona tiroidea aumenta debido a la estimulación tiroidea por niveles elevados de hCG, afecta aproximadamente del 2 al 11% de los embarazos y se asocia con hiperemesis gravídica. Esta afección no requiere tratamiento con fármacos antitiroideos y no se asocia con resultados obstétricos adversos. Puede controlarse simplemente con pruebas seriadas de la función tiroidea y se resuelve espontáneamente a medida que disminuyen los niveles maternos de hCG. Todas las demás formas de hipertiroidismo manifiesto en el embarazo requieren tratamiento para reducir los riesgos de resultados que incluyen preeclampsia, bajo peso al nacer, ab**to espontáneo y parto prematuro.
​Tormenta tiroidea

La tormenta tiroidea consiste en un hipertiroidismo severo no controlado y se caracteriza por una falla multiorgánica y una tasa de mortalidad del 3,6% al 17%. Los síntomas de presentación pueden incluir fiebre, taquicardia, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y diversas anomalías del sistema nervioso central. La tormenta tiroidea puede ser precipitada por la cirugía, el uso de amiodarona o la interrupción de los fármacos antitiroideos.
​Conclusión

El hipertiroidismo afecta al 2,5% de los adultos en todo el mundo y se asocia con osteoporosis, enfermedades cardíacas y aumento de la mortalidad. Los tratamientos de primera línea son los fármacos antitiroideos, la cirugía de tiroides y el tratamiento con yodo radiactivo. Las opciones de tratamiento deben ser individualizadas y centradas en el paciente.

https://www.intramed.net/content/66be4b888d63200246af8a8d

18/10/2024

Cáncer de tiroides

Revisión sobre fisiopatología, diagnóstico y manejo del cáncer tiroideo temprano y avanzado 17/10/2024

Introducción

Aproximadamente el 1,2% de las personas en los Estados Unidos serán diagnosticadas con cáncer de tiroides en algún momento de su vida. La incidencia del cáncer de tiroides ha aumentado un 313% en las últimas 4 décadas, principalmente debido a una mayor detección. Un cambio en la biología tumoral con una mayor incidencia de cáncer de tiroides en etapa avanzada también puede explicar parcialmente esta tendencia. Aunque el cáncer de tiroides es común, la sobrevida relativa a 5 años es alta (98,5%). El reconocimiento del curso indolente con un pronóstico excelente en la mayoría de los casos ha resultado en recomendaciones contra el cribado, mitigando así la sobredetección.

El carcinoma papilar de tiroides representa cerca del 84% de los casos. El papilar, el folicular (~4%) y el oncocítico (~2%) son cánceres de tiroides bien diferenciados. Los subtipos menos comunes y más agresivos incluyen el carcinoma de tiroides poco diferenciado y el anaplásico que surgen del cáncer de tiroides bien diferenciado después del acúmulo de mutaciones genéticas. El cáncer medular de tiroides (~4%) ​​surge de las células C parafoliculares. La tiroidectomía total con o sin terapia con yodo radiactivo se ha recomendado típicamente para el tratamiento de la mayoría de las formas de cáncer tiroideo. Las pruebas de perfil molecular han permitido un tratamiento más personalizado. Las mutaciones genéticas específicas definen fenotipos patológicos únicos, con presentaciones clínicas distintivas y susceptibilidad al yodo radiactivo y terapias dirigidas que se pueden utilizar para personalizar el tratamiento.

Epidemiología y detección

El cáncer de tiroides es el 9° cáncer más común en todo el mundo, el 7° cáncer más común en mujeres y el cáncer más común en adolescentes y adultos menores de 40 años. Los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results 9 (SEER-9) muestran que la incidencia del cáncer de tiroides ha aumentado desde 1974-1977 hasta 2010-2013, de 4,6 a 14,4 casos por 100.000 personas-año, en gran medida debido a la detección de cánceres pequeños asintomáticos con una mayor incidencia en mujeres que en hombres. Las tasas de mortalidad por cáncer de tiroides se han mantenido bajas en 0,5 por 100.000 habitantes por año en EE.UU., con una tasa de sobrevida relativa a 5 años del 98,5% que varía según la histología y el estadio de la enfermedad. Aunque el cáncer de tiroides anaplásico representa solo el 1%, contribuye al 19,9% de la mortalidad anual relacionada con cáncer de tiroides con una sobrevida general media de 6,5 meses. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. recomienda no realizar la detección del cáncer de tiroides en adultos asintomáticos.

Factores de riesgo modificables y hereditarios

La exposición a la radiación ionizante en la infancia tiene la asociación más fuerte con el cáncer papilar de tiroides (1,3-35,1 casos por 10.000 personas-año). Una edad más joven al momento de la exposición también se asoció con un mayor riesgo de cáncer de tiroides relacionado con radiación, y este riesgo persistió casi 30 años después de la exposición.

La mayoría de los factores de riesgo de cáncer de tiroides no son modificables: edad, s**o, raza o etnia y antecedentes familiares son los predictores de riesgo más fuertes. La edad avanzada se asocia con mayor incidencia y peor sobrevida. Las mujeres tienen una incidencia de cáncer de tiroides tres veces mayor que los hombres, una proporción observada de manera consistente en todo el mundo, y constante a lo largo del tiempo. El 25% de los pacientes con carcinoma medular de tiroides tienen variantes de secuencia de línea germinal asociadas con síndromes hereditarios de neoplasia endocrina múltiple tipos 2A y 2B. Las formas hereditarias de cáncer de tiroides bien diferenciado ocurren en el 3% al 9% de los casos.

En el registro nacional de pacientes danés, con más de 8 millones de residentes seguidos entre 1978 y 2013, el bocio nodular no tóxico se asoció con un mayor riesgo de cáncer de tiroides. Un nivel más alto de tirotropina sérica preoperatoria también se asoció con cáncer de tiroides en un estudio de cohorte retrospectivo de 843 pacientes sometidos a cirugía por nódulos tiroideos unilaterales o bilaterales, glándula tiroides grande o enfermedad tiroidea autoinmune.

Diagnóstico

Los nódulos tiroideos pueden detectarse en el examen físico o diagnosticarse incidentalmente en estudios de diagnóstico por imágenes. La prevalencia de nódulos tiroideos palpables es de aproximadamente el 5% en mujeres y 1% en hombres que viven en áreas del mundo con suficiente yodo. Los estudios han informado la detección de nódulos tiroideos con ecografía de tiroides de alta resolución en 19% a 68% de individuos seleccionados al azar, más comúnmente en mujeres. Las guías actuales sugieren que entre 7% y 15% de los nódulos tiroideos son malignos.

Las guías de la Asociación Americana de Tiroides recomiendan evitar la biopsia de nódulos menores de 1 cm. Las características ecográficas de la tiroides ayudan a determinar cuándo es necesaria una aspiración con aguja fina. Las características ecográficas, incluyendo el tamaño del nódulo, la ecogenicidad, los bordes, la vascularización y la presencia de calcificaciones, tienen una sensibilidad del 64% al 77% y una especificidad del 82% al 90% para detectar malignidad. El sistema de clasificación ecográfica del Colegio Americano de Radiología (ACR-TIRADS) tuvo el mejor desempeño diagnóstico.

Los nódulos de 1 cm o más solo deben biopsiarse cuando las características ecográficas sean preocupantes para enfermedad maligna. Las características ecográficas que sugieren malignidad incluyen bordes irregulares, hipoecogenicidad, aumento de la vascularización, microcalcificaciones y más alto que ancho en la vista transversal. El sistema de clasificación Bethesda, recientemente actualizado, proporciona un marco para la evaluación de la citopatología tiroidea. En el caso de la citología indeterminada (Bethesda III y IV), que puede ocurrir en hasta el 30% de los casos, las pruebas moleculares ayudan a refinar el diagnóstico. La citología benigna (Bethesda II) o maligna (Bethesda V o VI) no requiere pruebas moleculares.

Los pacientes con cáncer de tiroides generalmente son asintomáticos. Los pacientes que presentan una masa en el cuello, disfagia, sensación de globo y ronquera suelen tener una enfermedad más avanzada.

Subtipos histológicos y perfil molecular

La caracterización molecular del cáncer de tiroides ha ayudado a refinar la interpretación de la citología indeterminada y definir subtipos distintos de carcinoma de tiroides, cada uno con un comportamiento clínico específico, susceptibilidad al yodo radiactivo y terapias dirigidas. En el cáncer de tiroides avanzado (cuando la enfermedad es metastásica y no responde al yodo radiactivo), se realizan pruebas moleculares para identificar terapias dirigidas específicamente a la mutación genética que da lugar a estos tumores. Las variantes genéticas más comunes que se asocian con el cáncer de tiroides y promueven su crecimiento se encuentran en las proteínas de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) intracelular.

La variante genética más común es BRAF V600E, que se encuentra en aproximadamente el 60% de los pacientes con cáncer papilar de tiroides. La mutación BRAF V600E se presenta con mayor frecuencia en carcinomas papilares de tiroides de variantes clásicas y de células altas, que tienen una alta frecuencia de metástasis en ganglios linfáticos cervicales, recurrencias locorregionales y son menos sensibles al yodo radiactivo.

Las mutaciones RAS se presentan en aproximadamente el 13% de los cánceres papilares de tiroides y en el 25% al 50% de los cánceres foliculares de tiroides. Los cánceres de tiroides con mutaciones RAS son propensos a la invasión vascular y conservan la capacidad de responder al yodo radiactivo.

Las fusiones cromosómicas ocurren en el 15,3% de los adultos y en el 60% al 70% de los niños con cáncer papilar de tiroides que no tienen mutaciones BRAF y RAS. Las fusiones RET son la fusión cromosómica más común (6,8%). En la población pediátrica, las fusiones cromosómicas se asocian con un comportamiento más invasivo y una disminución de la respuesta a la terapia. Los carcinomas de tiroides oncocíticos (anteriormente carcinomas de células de Hürthle) son genéticamente distintos, con pérdida de un brazo de la mayoría de los cromosomas (haploidía) y duplicación de los cromosomas 5 y 7. El cáncer de tiroides diferenciado de alto grado, los carcinomas de tiroides poco diferenciados y los cánceres de tiroides anaplásicos derivados de células foliculares tiroideas, son raros (~6%), tienen una mayor carga de mutaciones, son menos receptivos al yodo radiactivo y tienen la mayor mortalidad por cáncer de tiroides.

El carcinoma medular de tiroides es hereditario en el 25% de los pacientes (mutaciones RET) y se presenta esporádicamente en el 75%. Se debe verificar si hay mutaciones RET en la línea germinal en los pacientes con cáncer medular de tiroides para determinar si es hereditario.

Vigilancia activa

A pesar de los esfuerzos educativos de la comunidad médica, el sobrediagnóstico y el sobretratamiento de los cánceres de tiroides sigue siendo una preocupación. En general, los nódulos tiroideos menores de 1 cm y los nódulos tiroideos menores de 1,5 cm sin características ecográficas sospechosas de malignidad deben controlarse con ecografía en lugar de biopsiarse. La observación sin cirugía puede ser apropiada para pacientes seleccionados con cánceres tiroideos papilares pequeños.

Cirugía

La mayoría de los cánceres de tiroides bien diferenciados (54%) tienen un riesgo bajo de recurrencia y se pueden curar solo con cirugía. Es obligatoria la ecografía cervical de alta definición preoperatoria para evaluar la tiroides y los compartimentos central y lateral del cuello. La tomografía computarizada (TC) del cuello con contraste o la resonancia magnética (RM) se reservan para pacientes con tumores grandes, sospecha de extensión extratiroidea, metástasis en ganglios linfáticos o histologías agresivas (es decir, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides poco diferenciado, cáncer anaplásico de tiroides).

Los pacientes que se someten a cirugía deben tener una evaluación preoperatoria de las cuerdas vocales para asegurar la movilidad bilateral. Para el cáncer de tiroides unilateral bien diferenciado menor de 4 cm, a menudo se prefiere la lobectomía tiroidea ya que la sobrevida es equivalente a la de la tiroidectomía total y las complicaciones como el hipoparatiroidismo son menos frecuentes. La tiroidectomía total generalmente se recomienda para el cáncer de tiroides bien diferenciado de 4 cm o más y para el cáncer de tiroides bilateral.

Las disecciones del compartimento central y lateral del cuello se realizan en pacientes con enfermedad que se ha propagado a los ganglios linfáticos regionales. Las disecciones profilácticas del compartimento central solo se realizan en pacientes con cáncer de tiroides medular y algunos cánceres de tiroides bien diferenciados que son grandes y tienen extensión extratiroidea. Se pueden considerar las disecciones laterales del cuello profilácticas en pacientes con cáncer medular de tiroides. Se deben evaluar los niveles de metanefrinas plasmáticas, calcio y hormona paratiroidea (HPT) antes de la operación en pacientes con sospecha de cáncer medular de tiroides hereditario para descartar feocromocitoma concomitante e hiperparatiroidismo como parte del síndrome MEN2A.

Para todos los tipos de cáncer de tiroides, los resultados oncológicos son mejores y las complicaciones son menores cuando la atención está a cargo de cirujanos de tiroides con un gran volumen de operaciones (>50 tiroidectomías por año).

Estadificación clínica y estratificación del riesgo

El sistema de estadificación de tumores, ganglios linfáticos y metástasis (TNM) del Comité Conjunto Americano sobre Cáncer (AJCC) predice la sobrevida específica de la enfermedad en función de la edad del paciente, el tamaño del tumor, la presencia de metástasis ganglionares, la invasión locorregional macroscópica y las metástasis distantes. Los sistemas de estratificación de riesgo de la Asociación Americana de Tiroides (ATA) y la Asociación Europea de Tiroides (ETA) predicen la recurrencia de la enfermedad porque incluyen características histopatológicas relevantes y algunos marcadores moleculares. Estos sistemas de estadificación se implementan inmediatamente después de la cirugía y aproximadamente 6 meses después y guían el tratamiento inicial y la magnitud de la vigilancia.

Terapia adyuvante para el cáncer de tiroides

Los objetivos de la administración de yodo radiactivo (RAI) posoperatorio a pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado después de una tiroidectomía total incluyen la destrucción del tejido tiroideo normal para facilitar el seguimiento con los niveles de tiroglobulina; la destrucción de la enfermedad persistente limitada sospechada para disminuir la recurrencia; o el tratamiento de pacientes con enfermedad persistente que tienen un alto riesgo de progresión.

Estudios observacionales retrospectivos y un ensayo aleatorizado reciente mostraron que el RAI no reduce las tasas de recurrencia entre los pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo a los 3 años. En pacientes con alto riesgo de recurrencia, un estudio multicéntrico de 2936 pacientes (30% de ellos con alto riesgo) mostró una mejor sobrevida general y una disminución de las tasas de recurrencia después de la administración de RAI y por lo tanto se recomienda el yodo radioactivo para pacientes con alto riesgo de recurrencia.

En pacientes con riesgo intermedio de recurrencia, el uso de yodo radioactivo se considera selectivo. Los tumores con variantes RAS, típicamente carcinomas foliculares o carcinoma papilar de tiroides con variante folicular, responden a dosis repetidas de yodo radioactivo. Por el contrario, los cánceres de tiroides con variantes BRAF (tipo clásico y variantes de células altas) típicamente se vuelven refractarios al yodo radioactivo en pacientes que desarrollan enfermedad persistente. Por lo tanto, la administración repetida de yodo radioactivo debe limitarse a pacientes que continúan demostrando una respuesta terapéutica.

La supresión de tirotropina con dosis suprafisiológicas de levotiroxina se utiliza para prevenir el crecimiento de células cancerígenas y la producción de tiroglobulina. El beneficio de suprimir la tirotropina debe ser mayor que el riesgo de que un paciente desarrolle fibrilación auricular (8,5%) u osteoporosis (9,6%). La supresión inicial de la tirotropina por debajo de 0,1 mU/L mejora la sobrevida general entre pacientes con cáncer de tiroides de alto riesgo, pero no entre pacientes con riesgo intermedio o bajo de recurrencia. La supresión de tirotropina no se recomienda para el cáncer medular de tiroides porque las células C parafoliculares no expresan el receptor de tirotropina.

Monitoreo a largo plazo después del tratamiento del cáncer de tiroides

Después de la hemitiroidectomía, los pacientes son seguidos con ecografía tiroidea anualmente durante 5 años. Las hormonas tiroideas también se controlan anualmente porque el 29% de los pacientes pueden desarrollar hipotiroidismo después de la hemitiroidectomía.

Después de la tiroidectomía total, se utilizan una ecografía tiroidea anual, niveles de tiroglobulina, de anticuerpos antitiroglobulina y de tirotropina para detectar enfermedad persistente/recurrente en pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo. No se recomienda la supresión de tirotropina para pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo debido a su excelente pronóstico, y se recomiendan ecografías tiroideas menos frecuentes (anualmente o cada 2 años dependiendo de la respuesta a la terapia).

La TC de cuello y tórax con contraste después de la cirugía se reserva para la evaluación del cuello, el espacio retrofaríngeo, el mediastino o los pulmones cuando se sospecha cáncer de tiroides en base a niveles de tiroglobulina persistentemente elevados, pero sin detección ecográfica, o cuando hay una posible invasión del tracto aerodigestivo. La tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con fluorodesoxiglucosa (FDG) es más sensible (83%) y específica (84%) en pacientes con subtipos histológicos agresivos como la variante de células altas, el cáncer de tiroides poco diferenciado y el carcinoma de tiroides oncocítico ampliamente invasivo.

La RM con gadolinio puede delinear la enfermedad en el compartimento central del cuello y el mediastino y detectar lesiones óseas en la columna vertebral. El paciente con carcinoma medular de tiroides debe ser seguido con medición de calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA) y ecografía de tiroides 1 o 2 veces al año. Se debe obtener una TC de tórax y una RM de hígado para pacientes con niveles persistentemente elevados de CEA y calcitonina mayores de 150 pg/mL.

Terapia estándar para cáncer de tiroides diferenciado recurrente

Enfermedad locorregional. La mayoría de los cánceres de tiroides bien diferenciados persistentes o recurrentes se detectan en el cuello en los primeros 5 años después de la tiroidectomía inicial (tiempo medio hasta la recurrencia, 3,6 años). El tratamiento quirúrgico es el enfoque preferido para la enfermedad locorregional, y es poco probable que el yodo radioactivo brinde beneficios. La radioterapia externa en el cáncer de tiroides irresecable o en el caso de sospecha de enfermedad microscópica persistente, rara vez está indicada y se reserva para pacientes con un riesgo muy alto de recurrencia local.

Enfermedad metastásica a distancia. Un pequeño porcentaje de pacientes (5%) tiene enfermedad metastásica a distancia, ya sea en la presentación o durante el curso de su enfermedad. La histología y genómica del tumor predicen la ubicación de metástasis distantes, ya que el carcinoma papilar de tiroides (principalmente con variantes BRAF) se propaga a través del sistema linfático y hace metástasis en los ganglios linfáticos cervicales y el pulmón, mientras que el carcinoma folicular de tiroides y el carcinoma oncocítico de tiroides (principalmente con variantes RAS) se propagan por vía hematógena y las metástasis óseas son más frecuentes. La mortalidad difiere según el sitio del órgano afectado: la sobrevida a 5 años es del 77% en pacientes cuyo único sitio de metástasis es el pulmón, mientras que aquellos con metástasis óseas y hepáticas tienen una sobrevida a 5 años del 25% y 21%, respectivamente.

Tratamiento del cáncer de tiroides avanzado

La mayoría de los pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado refractario al yodo radiactivo y aquellos con cáncer de tiroides medular recurrente/metastásico tienen una enfermedad indolente y no necesitan tratamiento inmediato. Los criterios para iniciar la terapia sistémica incluyen la progresión de la enfermedad (crecimiento de metástasis) en imágenes transversales en los 14 meses anteriores, enfermedad sintomática, tumor que afecta un órgano o la función de una extremidad (fractura ósea) o tumores de 1,5 cm o más. Para algunos pacientes, puede ser más apropiado irradiar o extirpar quirúrgicamente una metástasis de cáncer de tiroides que esté comprometiendo la función de un órgano o una extremidad o que esté causando síntomas.

Hay 9 fármacos o combinaciones de fármacos aprobados por la FDA para el cáncer de tiroides. Los fármacos antiangiogénicos son inhibidores de la multiquinasa e incluyen sorafenib, lenvatinib, vandetinib y cabozantinib. Los agentes dirigidos incluyen los inhibidores selectivos de RET (selpercatinib) para tumores que albergan fusiones de RET o mutaciones de RET, inhibidores de NTRK (entrectinib, larotrectinib) para tumores con fusiones de NTRK y la combinación de inhibidores de BRAF/MEK (dabrafenib/trametinib) para tumores con mutaciones BRAF V600E. Ninguno de estos agentes es curativo y sus toxicidades limitan su uso. Es preferible retrasar su inicio.

Terapias emergentes/novedosas

Actualmente se están investigando dos estrategias emergentes que se benefician del uso temporal de terapias dirigidas: inhibidores de cinasas neoadyuvantes y terapia de rediferenciación para cáncer de tiroides diferenciado.

Revisión sobre fisiopatología, diagnóstico y manejo del cáncer tiroideo temprano y avanzado