14/09/2015
Nuestro equipo, con el apoyo de la Asociación de Pacientes Mitocondriales (AEPMI), sigue trabajando en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales, tales como el síndrome MELAS.
En nuestro último trabajo publicado hemos demostrado que los activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) como AICAR o coenzima Q10 aumentan la biogénesis mitocondrial, el sistema enzimático antioxidante, el flujo autofágico y mejoraron las alteraciones fisiopatológicas en modelos celulares de la enfermedad de MELAS. Los resultados han sido publicados en la revista BBA Molecular Basis of Disease.
Las patologías mitocondriales se enmarcan dentro de lo que se conocen como enfermedades raras. Tienen su origen en una disfunción mitocondrial y abarcan un amplio espectro de trastornos neurodegenerativos, crónicos y progresivos. En el estudio nos hemos centrado en la enfermedad de MELAS (miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes a apoplejías), una de las enfermedades mitocondriales más frecuentes y causada principalmente por la mutación m.3243A>G en el ADN mitocondrial. La enfermedad de MELAS suele tener una progresión dramática y los pacientes experimentan un progresivo deterioro neurológico y neuromuscular que resulta en demencia, severa invalidez y muerte repentina, a menudo antes de los 20 años. Tras el diagnóstico la supervivencia media del paciente es de 6,5 años. A día de hoy no existen tratamientos eficaces para estas enfermedades, limitándose a medidas paliativas, generales y farmacológicas. Los estudios que demuestran la eficacia de estos tratamientos no son concluyentes y su evaluación es complicada por la relativa rareza de estas enfermedades, la presencia de síntomas diversos y el curso impredecible de la enfermedad. Es por ello que en nuestro grupo nos planteamos la necesidad de indagar en la búsqueda de nuevos tratamientos para la enfermedad de MELAS.
En este trabajo demostramos que la gravedad de las alteraciones fisiopatológicas se expresa de forma diferente en los fibroblastos procedentes de pacientes con la enfermedad de MELAS. En un principio, nuestro equipo evaluó la activación de la mitofagia (eliminación selectiva de mitocondrias) y la biogénesis mitocondrial, que son los principales mecanismos que regulan la degradación y la génesis de la masa mitocondrial en los fibroblastos derivados de los pacientes y cíbridos transmitocondriales (células tumorales portadoras de la misma mutación mitocondrial). Los resultados indicaron la existencia de un equilibrio crítico entre la mitofagia y la biogénesis mitocondrial que conduce a la expresión de diferentes grados de gravedad patológica en los fibroblastos MELAS de acuerdo con su carga mutacional y la activación de la proteína AMPK. Los activadores de la AMPK como AICAR o coenzima Q10 aumentaron la biogénesis mitocondrial, el sistema enzimático antioxidante, el flujo autofágico y mejoraron las alteraciones fisiopatológicas en los fibroblastos MELAS con el fenotipo más grave. Los resultados del trabajo apoyan la hipótesis de que la biogénesis mitocondrial, el aumento de la respuesta antioxidante y el aumento del flujo autofágico sirven como mecanismos de compensación en respuesta a la degradación de las mitocondrias disfuncionales y señalan que la AMPK es una proteína clave en este equilibrio.
De acuerdo con los resultados obtenidos, (i) la activación inadecuada de la AMPK provoca la aparición de fenotipos más graves en los fibroblastos MELAS, (ii) la activación de la AMPK mediante el tratamiento con AICAR o coenzima Q10 restaura la mayoría de las alteraciones fisiopatológicas. Estos hallazgos indican que la proteína AMPK juega un papel central en la fisiopatología MELAS y podría convertirse en una nueva diana terapéutica en las enfermedades mitocondriales.
Este trabajo de investigación ha sido publicado en BBA Molecular Basis of the Disease, 2015.
Critical role of AMP-activated protein kinase in the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in MELAS disease.
Juan Garrido-Maraver, Marina Villanueva Paz, Mario D. Cordero, Juan Bautista-Lorite, Manuel Oropesa-Ávila, Mario de la Mata, Ana Delgado Pavón, Isabel de Lavera, Elizabet Alcocer-Gómez, Fernando Galán, Patricia Ybot González, David Cotán, Sandra Jackson and José A. Sánchez-Alcázar.
Os dejamos el enlace del artículo:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443915002641
MELAS syndrome is a mitochondrial disorder that is caused mainly by the m.3243A > G mutation in mitochondrial DNA. Here, we report on how the severity of pathophysiological alterations is differently expressed in fibroblasts derived from patients with MELAS disease. We evaluated mitophagy activation…
