15/01/2026
La medicina que viene…..
Ahora con oligonucleótidos: los conjugados anticuerpo-oligonucleótido son la nueva modalidad farmacológica a tener en cuenta.
Una serie de compañías farmacéuticas han combinado oligonucleótidos moduladores de genes con la precisión específica de los anticuerpos, y las primeras solicitudes de patente que utilizan estos conjugados para la distrofia muscular de Duchenne están al caer, lo que significará un gran avance en el tratamiento de esta patología tan desastrosa.
En octubre de 2025, Novartis acordó pagar 12 000 millones de dólares por Avidity Biosciences, lo que destaca una nueva modalidad terapéutica que avanza rápidamente en ensayos clínicos: el conjugado anticuerpo-oligonucleótido (AOC). La oferta de la farmacéutica suiza —la segunda mayor operación de 2025— por tres AOC en fase avanzada es una señal del creciente interés en una plataforma que puede administrar oligonucleótidos con la precisión de los anticuerpos y generar respuestas en los pacientes que superan las de las terapias existentes. A la vanguardia de los AOC se encuentran Avidity y Dyne Therapeutics; ambas compañías desarrollan fármacos antisentido que se administran a través del receptor de transferrina 1 (TfR1) al músculo esquelético para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Delpacibart zotadirsen («del-zota») de Avidity, un fármaco antisentido conjugado con anticuerpos que omite exones, se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 y la solicitud de licencia terapéutica es inminente. Dyne está desarrollando un fármaco con omisión de exones, zeleciment rostudirsen («z-rostudirsen»; DYNE-251), para una forma diferente de DMD. De aprobarse, estas nuevas terapias híbridas influirían en la expresión génica con una potencia nunca vista.
El interés en los AOC ha aumentado, ya que las compañías ven prometedora una entidad farmacológica combinada que puede influir simultáneamente en la expresión génica con la versatilidad de los oligonucleótidos terapéuticos y dirigirse a las células diana con la precisión excepcional de los anticuerpos. El objetivo general es actuar sobre cualquier tejido, incluido el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, la administración extrahepática de ARN de interferencia pequeño (ARNip) y oligonucleótidos antisentido no es en absoluto una ciencia consolidada. Aún existe un amplio margen para desarrollar lanzaderas de fármacos específicas para cada tejido y optimizar los innumerables parámetros de rendimiento asociados a estas potentes pero complejas moléculas.
Tan pronto como el ARNip surgió como una posible modalidad terapéutica a finales de la década de 1990, se iniciaron los esfuerzos para administrar estas moléculas sistémicamente. Los primeros programas que llegaron a la práctica clínica consistieron en oligonucleótidos sin modificar administrados localmente, por ejemplo, en el ojo. Otros administraron moléculas encapsuladas en nanopartículas sistémicamente, pero resultaron tóxicas, ineficaces o ambas.
El hígado fue la excepción. Alnylam Pharmaceuticals fue pionera en la conjugación de N-acetilgalactosamina como un método altamente específico para administrar ARNip a los hepatocitos. La N-acetilgalactosamina se une al receptor de asialoglicoproteína, cuya expresión se limita principalmente a los hepatocitos, lo que la convierte en un vehículo ideal para terapias dirigidas al hígado. Pero la función del hígado como sistema de procesamiento de desechos del cuerpo hace que sea relativamente fácil de atacar. Otros tejidos son menos receptivos a las moléculas circulantes. El SNC es particularmente complejo, ya que está separado del resto de la circulación por la barrera hematoencefálica, que lo protege de patógenos, metabolitos tóxicos y la gran mayoría de los fármacos. "Nuestro cuerpo ha diseñado el cerebro para que sea muy selectivo. Está diseñado para bloquear elementos, no para absorberlos”.
Los primeros esfuerzos académicos para conjugar oligonucleótidos con anticuerpos u otras moléculas diana tuvieron dificultades para cumplir con los estándares de la industria en cuanto a fiabilidad y consistencia. Gran parte del impulso actual en este campo proviene del trabajo realizado en Genentech, que hace una década adaptó una plataforma de anticuerpos desarrollada originalmente para conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) a la administración dirigida de ARNip.
Los AOC presentan muchas similitudes con los ADC, ampliamente adoptados como terapias contra el cáncer: ambos comprenden una carga terapéutica y un elemento de diana, unidos por un enlazador. La principal diferencia radica en que los ADC suelen estar equipados con cargas citotóxicas inespecíficas, acopladas a anticuerpos dirigidos contra antígenos tumorales altamente expresados, como el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y el antígeno 2 de superficie celular del trofoblasto. Con los AOC, el problema de la diana es sutilmente diferente. Los receptores que reconocen no suelen estar asociados con la patología que el fármaco trata, pero deben estar altamente expresados en el tejido diana y someterse a un rápido reciclaje tras la endocitosis y la liberación del AOC.
Los datos clínicos sugieren que las moléculas AOC pueden mejorar sustancialmente las terapias existentes. Por ejemplo, tanto Exondys 51 (eteplirsen), un fármaco antisentido no conjugado aprobado por Sarepta Therapeutics, como z-rostudirsen de Dyne están diseñados para permitir que la maquinaria de empalme del ARN omita el exón 51 en las transcripciones de DMD mutadas. Estas terapias de omisión del exón 51 producen ARNm en marco de lectura que da lugar a una proteína distrofina más corta pero funcional, lo que facilita la función y la reparación muscular. Con rostudirsen, la distrofina en las células musculares de los pacientes aumentó del 0,83 % del valor normal al inicio del tratamiento al 5,46 % en seis meses, un aumento de casi siete veces, mientras que con Exondys, los niveles basales medios fueron del 0,16 % del valor normal y de tan solo el 0,44 % tras 48 semanas de tratamiento. Aproximadamente el 13 % de los pacientes con DMD podrían beneficiarse de las terapias de omisión del exón 51.
El fármaco del-zota de Avidity para la Distrofia de Duchenne está dirigido a pacientes susceptibles de omisión del exón 44, que representan aproximadamente el 6% de la población total. En ensayos clínicos iniciales, el fármaco incrementó la producción media de distrofina a aproximadamente el 30% de los niveles normales. Esto podría ser transformador para muchos pacientes, ya que esta forma particular de DMD tiene un fenotipo más leve que la mayoría de las demás, y los pacientes ya presentan niveles basales relativamente altos de distrofina debido a la omisión espontánea del exón 44.
Además de la DMD, Avidity y Dyne cuentan con programas para la distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y la distrofia muscular facioescapulohumeral que se basan en la administración mediada por TfR1. Sin embargo, a diferencia de Avidity, Dyne ha optado por un fragmento de anticuerpo Fab dirigido contra TfR1 en lugar de un anticuerpo de tamaño completo, argumentando que el tamaño reducido de la construcción resultará en una mayor penetración en el tejido muscular y el SNC.
Ionis Pharmaceuticals también utiliza pequeños ligantes de TfR1 para transportar oligonucleótidos a los tejidos diana. Una alianza con Vect-Horus, de Marsella, Francia, le ha dado acceso a anticuerpos monodominio derivados de camélidos, que está evaluando para su administración en el SNC. También ha firmado un acuerdo con Bicycle Therapeutics, con sede en Cambridge, Reino Unido, para acceder a sus péptidos bicíclicos. "Son pequeños, lo que significa que no añaden mucho peso y constituyen un sistema de administración eficiente”. Ionis se centra en el músculo cardíaco y esquelético, pero también ha obtenido resultados alentadores con el uso de estos péptidos para transportar fármacos a través de la barrera hematoencefálica.
El TfR1 puede ser eficiente para transportar fármacos a diversos tejidos, pero su ubicuidad implica que no es específico. “Creo que uno de los mayores desafíos es la enorme cantidad de esta diana expresada en los reticulocitos, que son los progenitores de los glóbulos rojos”, afirma Pierce Ogden, cofundador y director de tecnología de Manifold Bio. “Básicamente, lo que estas células necesitan hacer es absorber hierro para producir hemo y convertirse en glóbulos rojos”. Si bien es práctica habitual eliminar las funciones efectoras inmunitarias de los ligadores de TfR1 basados en anticuerpos, para evitar daños tanto a los tejidos diana como a los que no son diana, los reticulocitos aún pueden actuar como sumidero para una fracción significativa de la dosis administrada, incluso si el fármaco administrado no está activo dentro de estas células.
Por esta razón, Manifold Bio, una empresa derivada del laboratorio de George Church en la Facultad de Medicina de Harvard, busca identificar receptores alternativos que ofrezcan rutas más específicas para cada tejido para la administración de fármacos basados tanto en anticuerpos como en oligonucleótidos. Ha desarrollado un método de cribado in vivo conjunto para identificar receptores endógenos, o "portales", que puedan unirse a posibles lanzaderas basadas en anticuerpos. “Podemos analizar cientos de miles de moléculas in vivo en un solo experimento, y esas moléculas, los ligandos, pueden dirigirse a cientos de proteínas diferentes”, afirma Ogden. La compañía aún no ha revelado ninguno de sus nuevos portales, pero Ogden afirma que ya es capaz de administrar cargas terapéuticas al SNC de modelos animales con una eficiencia cinco veces mayor que con las estrategias basadas en TfR1. Este enfoque ya ha atraído el interés de Roche, con sede en Basilea, que a finales del año pasado pagó a Manifold 55 millones de dólares por adelantado —y podría pagar más de 2000 millones de dólares— para acceder a nuevas lanzaderas de fármacos que planea combinar con terapias para enfermedades neurológicas y neurodegenerativas.
Otra empresa en fase inicial, Judo Bio, trabaja en la administración de fármacos mediante ARNip al riñón mediante la conjugación de ARNip con ligandos no revelados que se unen al receptor de megalina (también llamado proteína 2 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) en las células del túbulo renal. Ya ha informado sobre el silenciamiento génico selectivo para el riñón en ratones y primates no humanos.
Alnylam y PeptiDream colaboran en una plataforma de administración de ARNip para tejidos extrahepáticos que utiliza los péptidos macrocíclicos de esta última empresa. También han reportado una inhibición génica exitosa en experimentos con animales.
Los péptidos conjugados, otra opción, ya han llegado a la práctica clínica. Entrada Therapeutics utiliza péptidos patentados que penetran en las células para administrar cargas útiles de ARNi y A*O. Estos se unen a las membranas celulares de forma inespecífica, pero tienen la ventaja de que, tras la endocitosis, permiten un alto grado de escape endosómico, lo que mejora la eficacia. "Podemos liberar nuestra carga del endosoma a una tasa de aproximadamente el 50%", afirma Dipal Doshi, director ejecutivo de Entrada. En cambio, muchos desarrolladores rivales, añade, solo consiguen introducir entre el 1 y el 2% de su carga terapéutica en el citoplasma. La compañía también afirma que su fármaco conjugado de omisión de exón, ENTR-601-44, penetra en las células satélite del músculo esquelético, así como en las células musculares, y, por lo tanto, promueve la diferenciación y la reparación de las células musculares en respuesta al daño muscular. Esto se puede lograr incluso en presencia de distrofina, afirma Natarajan Sethuraman, presidente de investigación y desarrollo de Entrada. PepGen también utiliza péptidos que penetran en las células para transportar fármacos a los tejidos diana. Entrada emplea péptidos cíclicos para evadir la degradación mediada por proteasas en la circulación, mientras que PepGen conjuga sus cargas terapéuticas con péptidos lineales que incorporan varios aminoácidos no naturales. Su director ejecutivo, afirma que las tasas de escape endosómico de sus oligonucleótidos conjugados son 94 veces superiores a las de los oligonucleótidos desnudos. Además, logra altos niveles de entrega al núcleo. "Para una enfermedad como la DM1, ahí es donde hay que estar", afirma. Su candidato a fármaco para la DM1, PGN-EDODM1, tiene un mecanismo sutilmente diferente al de sus competidores. Todos ellos se dirigen al ARNm de DMPK, que codifica la proteína quinasa de la distrofia miotónica, pero, a diferencia de otras terapias, el ARNi de PepGen no desencadena su degradación a través de la vía de interferencia del ARN. La afección, que se caracteriza por atrofia muscular, debilidad muscular y dificultad para relajar los músculos tras la contracción, se debe a la expansión de una repetición CUG en el gen DMPK, que forma estructuras tóxicas de bucle de horquilla. Su aparición provoca errores de empalme de ARN en las células afectadas, ya que secuestran una proteína de unión al ARN, el regulador de empalme tipo muscleblind 1 (MBNL1), e interrumpen su actividad de empalme de ARN. PGN-EDODM1 se une a estos bucles de horquilla y los desestabiliza.
"Hemos demostrado, tras una sola dosis, que podemos alcanzar un 54 % de corrección del empalme, y esperamos poder seguir creciendo a medida que avanzamos en nuestro estudio multidosis", afirma McArthur. Esta cifra es mucho mayor que la reportada por la competencia; sus tasas han oscilado entre menos del 10 % y poco más del 20 %, añade. Sin embargo, los resultados clínicos seguirán siendo el factor decisivo para el éxito, dada la incertidumbre sobre cómo correlacionar la corrección del splicing (evaluada con un panel de 22 genes) con la mejora funcional.
La administración no es el único parámetro que ofrece posibilidades de mejora. Optimizar la química de la carga útil promete beneficios significativos. Por ejemplo, Ranjan Batra, director científico de Dyne, señala que el salanersen de Biogen, un sucesor de su fármaco antisentido para la atrofia muscular espinal Spinraza (nusinersen), administrado por vía intratecal, puede administrarse anualmente. Spinraza, en cambio, se administra cada cuatro meses (desde hace dos o tres años ya se está utilizando con éxito en esta patología antes intratable, me consta). La diferencia radica en sus propiedades químicas: las propiedades de conmutación del splicing más potentes del salanersen se derivan de sus modificaciones de 2′-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil]ribosa, en lugar de las modificaciones estándar de 2′-O-metoxietilribosa en las que se basa Spinraza. "Esta innovación en la carga útil también puede aplicarse con un Fab, que ya es superior", afirma. City Therapeutics está desarrollando moléculas desencadenantes de interferencia de ARN (ARNi) más potentes basadas en un nuevo diseño de ARNi —ARN guía diminutos inductores de escisión (ARNcity)—, desarrollado en el laboratorio del cofundador de la compañía, Kotaro Nakanishi, de la Universidad Estatal de Ohio.
La administración de oligonucleótidos conjugados a tejidos fuera del hígado es un problema multifacético que requerirá diversos enfoques. Sin embargo, este campo se está desarrollando rápidamente, tanto desde una perspectiva científica como comercial. Novartis prevé presentar solicitudes de autorización de comercialización (BLA) para las terapias AOC en investigación de Avidity para la DM1 y la distrofia muscular facioescapulohumeral en 2027 y 2028, respectivamente, y generar ingresos multimillonarios con estos productos para 2030. Este éxito generaría aún más inversión en la industria biotecnológica.
En resumen, para quien no conozca la bioquímica esto que acabo de reseñar puede resultar sumamente complicado e inentendible. Si lo expongo es para que aquellos pacientes o familias que sufran por la ausencia de tratamientos eficaces para un gran número de patologías genéticas, vean que la ciencia avanza y las alternativas se multiplican. Tan solo falta que las administraciones den el visto bueno a muchos de estos tratamientos. Lo propio ocurre con el cáncer: anticuerpos específicos que dirigen al agente quimioterápico, destructor, selectivamente a las células cancerosas sin afectar a las normales.
Jesús Devesa
