18/08/2025
Ritmo circadiano: su importancia biológica
Desde hace ya mucho se conoce la existencia de un ritmo circadiano (ritmo luz/oscuridad—-vigilia/sueño) que permite que las funciones metabólicas de nuestro organismo estén perfectamente sincronizadas con el exterior. Y hace ya tiempo también que se sabe que la ruptura de ese ritmo circadiano o la pérdida de sincronización con el exterior produce importantes alteraciones en la fisiología del organismo que la padece. Pero aún más, en los últimos años se ha venido observando que en profesiones que hacen turnos cambiados (día, noche) aumenta la prevalencia de una serie de patologías, como es el caso del cáncer de mama en enfermeras que hacen esos turnos cambiados por sistema. Aunque sin pruebas, el tipo de vida actual, sobre todo en jóvenes y determinadas sociedades (continuas fiestas nocturnas, por ejemplo), en el que continuamente se está rompiendo ese ritmo, es probablemente la causa, al menos coadyuvante, de tantas patologías, cáncer incluido, como hoy día se ven.
¿Cómo funciona todo esto? Antes de explicarlo con algo más de detalle recordemos que en la retina existen receptores lumínicos que ante la ausencia de luz envían una señal al núcleo supraquiasmático hipotalámico desde el que, a su vez, se libera otra señal que, en la pineal, fundamentalmente, induce la liberación de melatonina autentico mediador de la sincronización de todo el organismo con el exterior. La pérdida de esa señal, por ruptura del ritmo circadiano, va a ser la responsable de una serie de alteraciones metabólicas implicadas en la homeostasis orgánica. ¿Consecuencia? Desencadenamiento de procesos patológicos, si ello es una constante, entre ellos la aparición de procesos cancerosos. Antes de analizar someramente todo ello conviene señalar que también la microbiota intestinal, tan clave en la fisiología, sufre las consecuencias de la ruptura circadiana y con ello contribuye a la aparición de patologías, cáncer incluido.
Disrupción del ritmo circadiano y cáncer
El reloj circadiano, también conocido como reloj biológico, está gobernado principalmente por genes, sobre todo BMAL1 y CLOCK, que establecen oscilaciones de 24 horas para mantener la homeostasis del organismo. La regulación circadiana en mamíferos implica una organización jerárquica en la que el reloj central en el núcleo supraquiasmático hipotalámico se sincroniza con relojes periféricos distribuidos en los tejidos, coordinando las actividades celulares con las señales ambientales. El SCN integra señales de luz detectadas por la melanopsina retiniana (un receptor) y transmite esta información a los sistemas periféricos, sincronizando así ritmos endógenos como el ciclo sueño-vigilia. Además, los relojes periféricos exhiben tanto funcionalidad independiente del SCN como capacidad de sincronizar el reloj central a través de señales no fóticas. Esta red circadiana regula diversos sistemas fisiológicos, incluidos el hígado, el páncreas, los músculos, el tejido adiposo y, por supuesto, las mitocondrias. A nivel molecular, la maquinaria circadiana opera a través de bucles de retroalimentación que involucran a una serie de genes, receptores y factores de transcripción. Estos componentes interactúan con el reloj BMAL1-CLOCK para generar oscilaciones autosostenidas mediante bucles regulatorios recíprocos. La disrupción crónica de los ritmos circadianos (por ejemplo, alteraciones en el ciclo sueño-vigilia y alimentación-ayuno) es cada vez más reconocida como un factor clave en el desarrollo de estados patológicos, incluidos la inflamación crónica, la disfunción metabólica y el desarrollo de cáncer. En este último caso cada vez hay mayores evidencias acerca de los vínculos entre la disrupción circadiana y la biología tumoral.
La pregunta es: ¿por qué la disrupción del ritmo circadiano lleva a todo esto?
Vayamos por partes:
Vía glucolítica:
sirve como un mecanismo fundamental de producción de energía compartido por procesos celulares anaeróbicos y aeróbicos, constituyendo la ruta metabólica primaria en los tejidos humanos. En condiciones fisiológicas, el producto final de la glucólisis, el piruvato, ingresa a las mitocondrias para la fosforilación oxidativa, mientras que, en condiciones de hipoxia, el piruvato citoplasmático se reduce a lactato para completar la glucólisis. La reprogramación metabólica, un sello distintivo reconocido de la malignidad, se extiende más allá de las células cancerosas para remodelar el microambiente tumoral mediante una actividad glucolítica aumentada en células tisulares y del sistema inmune. La glucólisis elevada en células tumorales se correlaciona fuertemente con la progresión del cáncer en múltiples procesos malignos. En la fisiología normal, la regulación circadiana mantiene oscilaciones rítmicas de la actividad glucolítica, evidenciadas por ritmos glucolíticos preservados. Sin embargo, las células tumorales exhiben un metabolismo celular desregulado con un flujo glucolítico aberrante que alimenta la proliferación y metástasis. Desde la perspectiva de la glucólisis, esta reprogramación metabólica se caracteriza por una mayor captación de glucosa y una mayor producción de lactato. El microambiente ácido y rico en lactato resultante ejerce una influencia significativa en el microambiente tumoral al facilitar la angiogénesis, la transición epitelio-mesenquimal, la remodelación de la matriz extracelular y los mecanismos de evasión inmunitaria, contribuyendo colectivamente a la progresión tumoral. Investigaciones recientes sugieren que la disrupción circadiana también podría influir en la glucólisis de otras células en el microambiente tumoral, proporcionando un entorno invasivo y metastásico para la malignidad.
La Glucólisis Mejorada Impulsa la Reprogramación Metabólica Dentro del Microambiente Tumoral:
La glucólisis sirve como una vía central de producción de energía en el metabolismo celular, generando rápidamente ATP para procesos biológicos mientras suministra precursores para reacciones biosintéticas. En condiciones normóxicas (aporte normal de O2), el piruvato en células normales se transporta a las mitocondrias, donde se somete a fosforilación oxidativa a través de la cadena de transporte de electrones para producir cantidades sustanciales de ATP para las demandas energéticas celulares. Por el contrario, incluso bajo condiciones de oxígeno suficiente, las células tumorales convierten preferentemente el piruvato citoplasmático en lactato mediante glucólisis aeróbica para la producción de energía, una adaptación metabólica descrita por primera vez por Warburg en la década de 1920 y posteriormente denominada efecto Warburg. Este cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica representa una característica distintiva de la progresión maligna, contribuyendo críticamente a la proliferación tumoral y al potencial invasivo. Tal reprogramación glucolítica se observa consistentemente en los principales componentes celulares del microambiente tumoral, incluidas las células cancerosas, las células inmunes y los fibroblastos estromales.
Células Cancerosas:
En las células cancerosas, el flujo glucolítico elevado se correlaciona con la expresión regulada al alza de transportadores de glucosa (GLUTs). Los GLUTs constituyen una familia de proteínas transmembrana que facilitan la captación celular de glucosa. Por ejemplo, las células de cáncer de mama exhiben una regulación al alza característica de GLUT1 y GLUT3 junto con la transformación maligna.
La Disrupción del Ritmo Circadiano Promueve la Progresión Tumoral a través de Múltiples Mecanismos que Involucran la Glucólisis Regulada al Alza:
Un estudio reciente demostró la regulación circadiana de la glucosa en ratas con SCN intacto, donde las concentraciones plasmáticas de glucosa y la captación de glucosa en los tejidos alcanzaron su punto más bajo al inicio de la fase de luz y su punto más alto durante la fase oscura. Por el contrario, las ratas con SCN alterado exhibieron una captación de glucosa elevada equivalente a los niveles de la fase oscura en los controles, acompañada de pérdida de ritmo. Estos hallazgos indican un control circadiano central del metabolismo de la glucosa. En células malignas, dicha regulación circadiana se ve frecuentemente perturbada, lo que lleva a la desregulación de vías metabólicas centrales, incluido el flujo glucolítico. Mecanismos como la activación de la glucólisis oncogénica potencian el crecimiento y la metástasis tumoral. La glucólisis elevada es un sello metabólico de la progresión tumoral.
La Disrupción del Ritmo Circadiano Promueve la Progresión Tumoral a través de la Regulación de Moléculas de Señalización Relacionadas con la Glucólisis: La vía de señalización canónica WNT/β-catenina regula el metabolismo celular, la diferenciación y la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Cuando está desregulada, esta vía demuestra activación en la mayoría de las malignidades, impulsando la glucólisis aeróbica para mantener la pluripotencia de las células madre cancerosas (CSCs). Por ejemplo, la sobreexpresión de Bmal1 mantiene la pluripotencia de las células madre de glioma (GSC) mediante la activación de la vía WNT, lo que confiere resistencia terapéutica y riesgo de recaída.
La Disrupción del Ritmo Circadiano Promueve la Progresión Tumoral a través de la Regulación Genética y Transcripcional de la Glucólisis:
La activación de protooncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores representan mecanismos fundamentales de oncogénesis. Algunos de estos genes, como MYC y TP53, están regulados circadianamente y categorizados como Genes Controlados por el Reloj Biológico. Por ejemplo, la activación aberrante de MYC promueve la expresión de GLUT1 y casi todas las enzimas glucolíticas, aumentando el flujo de glucosa y la producción de lactato.
La Disrupción del Ritmo Circadiano Promueve la Progresión Tumoral a través de la Regulación de la Glucólisis por la Microbiota Intestinal y sus Metabolitos: La microbiota intestinal representa el ecosistema microbiano que sintetiza aminoácidos, vitaminas y moléculas esenciales para el desarrollo del huésped. La disbiosis de la microbiota intestinal frecuentemente se correlaciona con una actividad glucolítica mejorada en las malignidades. Por ejemplo, la abundancia elevada de Fusobacterium nucleatumen pacientes con cáncer colorrectal muestra una fuerte asociación con la activación desregulada de la glucólisis en la patogénesis del cáncer colorrectal.
Orientación Terapéutica de la Glucólisis en Estrategias Cronoterapéuticas La orientación de las vías metabólicas tumorales, especialmente la glucólisis, ha ganado una atención significativa como estrategia terapéutica en oncología. Los inhibidores de la glucólisis, como el análogo de glucosa 2-deoxi-D-glucosa (2-DG) y el inhibidor de GLUT1 WZB117, han mostrado efectos antitumorales prometedores, especialmente cuando se combinan con terapias convencionales como la quimioterapia.
Estudios recientes destacan el potencial terapéutico de la cronoterapia dirigida a las vías glucolíticas, aprovechando la regulación circadiana de la glucólisis. Por ejemplo, el inhibidor glucolítico PFK15 muestra eficacia dependiente del tiempo en modelos de adenocarcinoma colorrectal: la administración matutina atenúa significativamente el crecimiento tumoral, mientras que la dosificación vespertina no replica este efecto.
Conclusiones La disrupción circadiana está críticamente implicada en la tumorogénesis y la progresión maligna, particularmente a través de la activación de la glucólisis que alimenta la proliferación tumoral. La disrupción del ritmo circadiano impulsa la progresión tumoral mediante mecanismos multifacéticos de activación glucolítica, involucrando moléculas de señalización, regulación genética y transcripcional, microbiota intestinal y metabolitos asociados.
Recomendaciones y Perspectivas Futuras
Se requieren estrategias terapéuticas innovadoras. Es necesario desarrollar medicamentos de próxima generación con mejor selectividad y menor toxicidad. Además, la cronoterapia puede mitigar la toxicidad de los medicamentos y mejorar la eficacia antitumoral, aumentando el potencial clínico de las terapias combinadas. En este sentido, el uso de melatonina se ha demostrado de gran utilidad como terapia adyuvante a la quimio/radioterapia, al tiempo que minimiza los efectos secundarios de éstas.
Jesús Devesa
