08/07/2025
l’anorexie mentale, ouvrant la voie à un traitement potentiel
12 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie
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Selon une étude récente, l’anorexie pourrait être due à la formation excessive d’habitudes. Celle-ci entraînerait alors une perte de contrôle conduisant la personne à cesser de s’alimenter. © Photo de Elena Leya sur Unsplash
Une étude internationale, menée par une équipe de chercheuses et de chercheurs de Sorbonne Université, de l’Inserm, du CNRS et de l’université McGill (Montréal, Canada), a permis d’identifier un dysfonctionnement neurobiologique pouvant conduire à l’anorexie chez un rongeur. Cette découverte ouvre la voie à un traitement potentiel de cette maladie psychiatrique, qui concerne des millions de personnes et qui a un taux de mortalité très élevé. Ces découvertes chez l’animal sont en cours de validation chez l’humain, où plus d’une dizaine de patientes et de patients répondent positivement au traitement. Cette étude fait l’objet d’un article publié dans la r***e Nature Communications.
Malgré son taux de mortalité très élevé, les bases neurobiologiques de l’anorexie mentale sont encore incomprises, ce qui explique qu’il n’existe pas encore de traitement pharmacologique efficace. Selon une étude récente, l’anorexie pourrait être due à la formation excessive d’habitudes. Celle-ci entraînerait alors une perte de contrôle conduisant la personne à cesser de s’alimenter. La formation des habitudes est régulée par une structure cérébrale appelée le striatum dorsal.
Cette étude a été menée au sein du laboratoire Neurosciences Paris Seine (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) dirigée par la professeure de neurosciences Stéphanie Daumas (Sorbonne Université / Inserm / CNRS), et le chercheur Nicolas Pietrancosta (Sorbonne Université / ENS / PSL University / CNRS) en collaboration avec le chercheur Salah El Mestikawy (McGill University / Douglas Mental Health University Institute / éméritat CNRS / Sorbonne Université). Ces derniers ont utilisé un modèle génétique de souris exprimant une mutation précédemment identifiée chez des patientes et patients humains souffrant de troubles psychiatriques graves (troubles de l’alimentation et addiction). L’objectif était de comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’anorexie.
Les chercheuses et chercheurs ont identifié un déficit d’acétylcholine, un neurotransmetteur, dans le striatum dorsal des souris exprimant cette mutation. Celles-ci développaient également une tendance excessive à former des habitudes. Cela se traduit par une réduction drastique de leur consommation alimentaire avec un modèle comportemental d’anorexie utilisé chez les rongeurs, appelé « anorexie basée sur l’activité » (ABA). Les souris ont été traitées avec un stimulateur d’acétylcholine bien connu, le donépézil (Aricept). La stimulation par le donépézil permet de bloquer la dégradation de l’acétylcholine, ce qui augmente donc les taux d’acétylcholine dans le cerveau et dans le corps. Grâce à ce traitement, les souris ne développaient plus de comportements similaires à l’anorexie dans le modèle ABA.
En résumé, cette étude animale confirme l’importance des habitudes dans l’anorexie mentale et met en évidence un mécanisme neurobiologique ainsi qu’un traitement potentiel de l’anorexie mentale par le donépézil.
Pour valider ces découvertes chez l’humain, une étude indépendante est conduite pour évaluer l’efficacité du donépézil dans l’anorexie mentale. La docteure Leora Pinhas (psychiatre à Toronto) a traité 10 patientes et patients souffrant d’anorexie mentale sévère avec le donépézil. Parmi tous les patientes et patients, trois d’entre eux ont montré une rémission complète, tandis que les sept autres ont vu une amélioration marquée de leur état. Des essais cliniques contre placebo seront menés en 2024 à l’hôpital Sainte-Anne, à Paris, à l’université de Denver et à l’université Columbia de New York.
Cette recherche pionnière a permis de mieux comprendre les mécanismes neuronaux pouvant conduire non seulement à l’anorexie mentale mais également à d’autres pathologies compulsives comme l’addiction ou les troubles obsessionnels-compulsifs.
Les scientifiques de cette étude espèrent ouvrir la voie à des traitements innovants pour d’autres maladies psychiatriques graves dans un avenir proche.
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Sources
The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice
Nature Communications volume 15, Article number: 5691 (2024)
Mathieu Favier, Elena Martin Garcia, Romain Icick, Camille de Almeida, Joachim Jehl, Mazarine Desplanque, Johannes Zimmermann, Annabelle Henrion, Nina Mansouri-Guilani, Coline Mounier, Svethna Ribeiro, Fiona Henderson, Andrea Geoffroy, Sebastien Mella, Odile Poirel, Véronique Bernard, Véronique Fabre, Yulong Li, Christian Rosenmund, Stéphane Jamain, Florence Vorspan, Alexandre Mourot, Philibert Duriez, Leora Pinhas, Rafael Maldonado, Nicolas Pietrancosta, Stéphanie Daumas & Salah El Mestikawy
Nature Communications volume 15, Article number: 5691 (2024) Cite this article
Abstract
Cholinergic striatal interneurons (ChIs) express the vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3) which allows them to regulate the striatal network with glutamate and acetylcholine (ACh).
*** In addition, VGLUT3-dependent glutamate increases ACh vesicular stores through vesicular synergy. A missense polymorphism, VGLUT3-p.T8I, was identified in patients with substance use disorders (SUDs) and eating disorders (EDs). A mouse line was generated to understand the neurochemical and behavioral impact of the p.T8I variant. In VGLUT3T8I/T8I male mice, glutamate signaling was unchanged but vesicular synergy and ACh release were blunted. Mutant male mice exhibited a reduced DA release in the dorsomedial striatum but not in the dorsolateral striatum, facilitating habit formation and exacerbating maladaptive use of drug or food. Increasing ACh tone with donepezil reversed the self-starvation phenotype observed in VGLUT3T8I/T8I male mice. Our study suggests that unbalanced dopaminergic transmission in the dorsal striatum could be a common mechanism between SUDs and EDs.
Les interneurones striataux cholinergiques (ChIs) expriment le transporteur vésiculaire du glutamate 3 (VGLUT3) qui leur permet de réguler le réseau striatal avec le glutamate et l’acétylcholine (ACh). De plus, le glutamate dépendant de VGLUT3 augmente les stocks vésiculaires d’ACh grâce à la synergie vésiculaire. Un polymorphisme faux-sens, VGLUT3-p.T8I, a été identifié chez des patients atteints de troubles liés à l’utilisation de substances (TUS) et de troubles alimentaires (TA). Une lignée de souris a été générée pour comprendre l’impact neurochimique et comportemental du variant p.T8I. Chez les souris mâles VGLUT3T8I/T8I, la signalisation du glutamate était inchangée mais la synergie vésiculaire et la libération d’ACh étaient émoussées. Les souris mâles mutantes présentaient une libération réduite de DA dans le striatum dorsomédiaire mais pas dans le striatum dorsolatéral, ce qui facilite la formation d’habitudes et exacerbe l’utilisation inappropriée de médicaments ou d’aliments. L’augmentation du taux d’ACh avec le donépézil a inversé le phénotype de self-starvation observé chez les souris mâles VGLUT3T8I/T8I. Notre étude suggère qu’une transmission dopaminergique déséquilibrée dans le striatum dorsal pourrait être un mécanisme commun entre les SUDs et les EDs.
