13/09/2012
მხტუნავი" გენები - უძველეს გენთა თანამედროვე შესაძლებლობები
კლასიკური გენეტიკის კანონების თანახმად, ჩვენს გენომში ყველა გენს მისთვის მკაცრად განსაზღვრული ადგილი უნდა ეკავოს. გენთა უმრავლესობა ამ კანონს ემორჩილება, თუმცა ხანდახან საერთო კანონზომიერებიდან გადახრაც ხდება: ზოგიერთ გენს სტაბილური ადგილსამყოფელი არ აქვს, ისინი დროდადრო "ამოხტებიან" ხოლმე თავიანთი ადგილებიდან და სხვაგან "გადახტებიან". დნმ-ს ასეთ უბნებს მობილური გენეტიკური ელემენტები ანუ ტრანსპოზონები ეწოდება. მობილური გენეტიკური ელემენტები ამერიკელმა მეცნიერმა ბარბარა მაკკლინტოკმა 1947 წელს აღმოაჩინა, მაგრამ ამ აღმოჩენამ აღიარება დიდხანს ვერ პოვა - ძნელი დასაჯერებელი იყო, რომ გენი თავის ადგილს ტოვებდა და გენომში გადაადგილდებოდა.
გარდა ამისა, მაკკლინტოკის აღმოჩენა ეწინააღმდეგებოდა კლასიკური გენეტიკის ერთ-ერთ მთავარ პოსტულატს - გენომის სტაბილურობის პრინციპს. დღეს კი საყოველთაოდ არის ცნობილი, რომ ამერიკელი მეცნიერის აღმოჩენა ამ პრინციპს არ უარყოფს, არამედ აზუსტებს და ავსებს. მაკკლინტოკის ღვაწლი მხოლოდ 40 წლის შემდეგ აღიარეს, როცა გენეტიკური კვლევების არსენალში მოლეკულურ-ბიოლოგიური მეთოდები გაჩნდა. მობილური გენეტიკური ელემენტები თითქმის ყველა ორგანიზმში აღმოაჩინეს. ადამიანის გენომში მას მთელი გენომის თითქმის ნახევარი - 47% - უკავია. 1983 წელს ბარბარა მაკკლინტოკმა ნობელის პრემია მიიღო აღმოჩენისთვის, რომელიც 30 წელიწადზე მეტი ხნის წინ გააკეთა.
მობილურ გენეტიკურ ელემენტებს ანუ ტრანსპოზონებს გენეტიკოსები ხატოვნად „მხტუნავ“, "მოხეტიალე", „მაწანწალა" გენებს უწოდებენ. ეს გენები არ შეიცავენ ინფორმაციას რომელიმე ცილის სინთეზის შესახებ, ამიტომ გენებად მათი მოხსენიება თითქოს გამართლებული არ უნდა იყოს, მაგრამ მათ შესწევთ უნარი, ჩაერიონ გენთა მუშაობაში ანუ შეუძლიათ მართონ გენის მუშაობა, შექმნან ახალი გენეტიკური ვარიანტები, დათრგუნონ და გაააქტიურონ გენები. რომელიმე გენში ჩართვისას, უფრო სწორად, „ჩახტომისას“, ისინი ხანდახან არღვევენ ამ გენის მუშაობას და იწვევენ მუტაციებს, მაგრამ როგორც კი სხვა გენში "გადახტებიან", მუტაცია ქრება და გენი აღიდგენს მუშაობის ჩვეულ თავისებურებას. არსებობს ტრანსპოზონების ორი ჯგუფი:
დნმ ტრანსპოზონები, რომლებიც ფერმენტ ტრანსპოზაზის საშუალებით პირდაპირ ამოიჭრება დნმ-ს მოლეკულიდან, გადაადგილდება და სხვა ადგილას ჩაეშენება. ისინი მოქმედებენ პრინციპით „ამოჭრა - ჩაშენება“. ფერმენტის მასინთეზებელი გენი თვით ტრანსპოზონშია. ადამიანის გენომში ასეთი დნმ-ტრანსპოზონი 2-3%-ია.
რეტროტრანსპოზონები. ეს ყველაზე დიდი ჯგუფია ადამიანის გენომში - მთელი გენომის 42%-ზე მეტი უკავია. ეს ტრანსპოზონები მუშაობენ პრინციპით „ასლის გადაღება - ჩაშენება“. ისინი კი არ ამოიჭრებიან დნმ-დან, არამედ საკუთარი თავის "ასლს იღებენ" და მხოლოდ ამის შემდეგ გადაადგილდებიან გენომში და ჩაეშენებიან ახალ ადგილას.
რეტროტრანსპოზონები, გარდა იმისა, რომ მათი რიცხვი ძალზე დიდია, აქტიურნიც არიან - უნარი შესწევთ, გენომის არასტაბილურობა და შედეგად სხვადასხვა დაავადება, მათ შორის - კიბო, გამოიწვიონ. ასეთი რეტროტრანსპოზონების ჯგუფს მიეკუთვნება Aლუ, L1 და სხვა ელემენტები. ამრიგად, რეტროტრანსპოზონები დნმ-ს მოგზაური უბნები არიან, რომლებიც თავიანთი თავის დუბლიკატებს ქმნიან და მათ გენომის სხვადასხვა უბანში ტოვებენ. ევოლუციის პროცესში გენთა ასეთმა დუბლიცირებამ და დაგროვებამ იქამდე მიგვიყვანა, რომ დღეს ჩვენი გენომის თითქმის ნახევარს მობილური გენეტიკური ელემენტები წარმოადგენენ. მაშ, რატომ არ იწვევენ ისინი ჩვენს გენომში ქაოსს? არიზონის უნივერსიტეტის პროფესორი მარგარეტ კიდუელი ამ ფაქტს ასე ხსნის: ერთ-ერთი ფაქტორი, რის გამოც ტრანსპოზონები ჩვენს გენომში ქაოსს არ იწვევენ, ის არის, რომ დროთა განმავლობაში მრავალი დნმ-ს ასლი კარგავს გენომის ახალ უბანში ჩაშენების უნარს, მეორე მიზეზი კი ის გახლავთ, რომ ტრანსპოზონები ხშირად გაურბიან აქტიურ გენებში ჩაშენებას, რაც ამცირებს მოსალოდნელ ზიანს. დაბოლოს, ტრანსპოზონთა მხოლოდ მცირე ნაწილია დღეს აქტიური – სულ 0,05%. მიუხედავად იმისა, რომ ტრანსპოზონებს ჩვენი გენომის თითქმის ნახევარი უკავიათ, მათი ტრანსპოზიცია ანუ გადაადგილება გამუდმებით და წამდაუწუმ არ ხდება. მაგალითისთვის, ადამიანის გენომში ახალი ჩაშენება Aლუ-ს ტიპის ტრანსპოზონში 200 ახალშობილიდან მხოლოდ 1-ში ხდება. გარდა ამისა, ორგანიზმის უჯრედები აკონტროლებენ ტრანსპოზონთა მოქმედებას და ისინი უძრავ მდგომარეობაში ჰყავთ. თუ კონტროლის მექანიზმები დაირღვა, ტრანსპოზონებიც ამოქმედდებიან. რა ზიანის მოტანა შეუძლიათ ტრანსპოზონებს:
1. ტრანსპოზონს შეუძლია, ჩაშენდეს ფუნქციურად აქტიურ გენში და გამორთოს იგი;
2. მას შემდეგ, რაც ტრანსპოზონი დატოვებს გენს, შესაძლოა წარმოიშვას დაზიანება, რომელიც კორექტულად ვეღარ აღდგება. ეს იმიტომ, რომ გენის დატოვების შემდეგ ტრანსპოზონს შეუძლია „თან გაიყოლოს“ გენის ნაწილიც;
3. ტრანსპოზონს უნარი შესწევს, დაარღვიოს ქრომოსომათა ნორმალური ქცევა უჯრედის გაყოფის დროს როგორც მიტოზში, ისე მეიოზში, გამოიწვიოს ქრომოსომული ანომალიები და სხვა.
დღეისთვის დადგენილია Aლუ-ს ტიპის ტრანსპოზონების კავშირი ისეთ დაავადებებთან, როგორებიცაა: ძუძუს კიბო, იუნგის სარკომა, ფილტვისა და კუჭის კიბო, ჰემოფილია, ნეიროფიბრომატოზი, შაქრიანი დიაბეტი, პორფირია, მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტი, დუშენის კუნთოვანი დისტროფია და სხვანი. მთელი მსოფლიოს მეცნიერები ცდილობენ, შეიმუშაონ ეფექტური მეთოდები გენეტიკური დაავადებების სამკურნალოდ, ანუ დაზიანებული გენის თერაპიისთვის. მათი ყურადღება მიიპყრო ტრანსპოზონებმაც. რაკი ტრანსპოზონებს გენომის ფარგლებში გადაადგილება შეუძლიათ, ისინი შეიძლება გამოვიყენოთ როგორც ვექტორები რეკომბინანტული, ჯანმრთელი გენების გადასატანად. ტრანსპოზონების საშუალებით გენთა გადატანას მრავალი უპირატესობა აქვს გენურ თერაპიაში ამჟამად აპრობირებულ ვირუსულ ვექტორებთან შედარებით:
1. ვირუსული ვექტორები იმუნოლოგიურ რეაქციებს უდებენ სათავეს და ასეთი მეთოდით ჩატარებული გენური თერაპია ხანდახან უშედეგოდ მთავრდება; ტრანსპოზონები ასეთ რეაქციებს არ იწვევენ.
2. ტრანსპოზონებს ნებისმიერი ზომის გენის გადატანა შეუძლიათ.
3. ვირუსული ვექტორებისგან განსხვავებით, ტრანსპოზონებით თერაპიას ექნება ხანგრძლივი (სამუდამო) ეფექტი და იქნება უფრო საიმედო.
4. ტრანსპოზონების გამოყენება დაავადებათა უფრო ფართო სპექტრის სამკურნალოდ არის შესაძლებელი, ვიდრე ვირუსული ვექტორებისა.
გენურ თერაპიაში ტრანსპოზონთა გამოყენების მიზნით მინესოტის უნივერსიტეტში მოღვაწე მეცნიერთა ჯგუფმა, რომელსაც პროფესორი პერი ჰაკატი ხელმძღვანელობდა, გადაწყვიტა, ხელოვნური გზით აღედგინა ფერმენტი ტრანსპოზაზა. მეცნიერებმა გაშიფრეს ამ ფერმენტის გენის ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობა და შექმნეს გენთა ტრანსფერის ანუ გადაადგილების ტრანსპოზონური სისტემა, რომელსაც „მძინარე მზეთუნახავი“ უწოდეს: ტრასპოზაზის გენს, ისევე როგორც ამ ზღაპრის გმირს, ხანგრძლივი ევოლუციური ძილის შემდეგ "გამოღვიძება" სჭირდებოდა - ტრანსპოზაზის გენი ხომ ბუნებაში 10 მლნ წლის წინ გაუქმდა; თანამედროვე ადამიანის გენომში მხოლოდ მისი არსებობის ნიშნები შემორჩა. ეს რელიქტური ტრანსპოზონი ადამიანის გენომში 20 000-მდეა და მის 3%-ს შეადგენს. ტრანსპოზონული სისტემა „მძინარე მზეთუნახავი“ სინთეზური დნმ-ტრანსპოზონია. იგი 1997 წელს შეიქმნა. მასში ფერმენტ ტრანსპოზაზასთან ერთად თერაპიული დანიშნულების გენიც შედის. მას შეუძლია, ქრომოსომაში ჩააშენოს ჯანმრთელი გენი, რითაც შეცვლის დეფექტურ გენს და მას ახალ ფუნქციას მიანიჭებს. ეს ნანომანქანა ადამიანის მრავალი დაავადების სამკურნალოდ არის შექმნილი. მეცნიერებს განზრახული აქვთ, ტრანსპოზონი კლინიკურად გამოსცადონ ფანკონის ანემიის, ჰემოფილიის, ტვინის სიმსივნეთა, შიდსის და სხვა დაავადებათა მკურნალობის კუთხით. უძველეს გენებს ახალი, თანამედროვე შესაძლებლობები მიეცათ.
