27/08/2024
Οι κλινικές μελέτες αποτελούν την κινητήρια δύναμη στο πεδίο της Ογκολογίας. Καθώς η μοριακή βιολογία εξελίσσεται ραγδαία, ταυτόχρονα ανοίγονται δρόμοι μέσω της εφαρμογής εξατομικευμένων - στοχευμένων θεραπειών.
Είναι, ωστόσο, η συμμετοχή σε κλινικές μελέτες ο αυτοσκοπός για έναν ασθενή με χρόνιο ή ανίατο νόσημα;
Η απάντηση είναι περίπλοκη.
Από τη μία πλευρά μια κλινική μελέτη δίνει τη δυνατότητα σε έναν ασθενή να λάβει εγκαίρως μία καινοτόμο, πιθανά ασφαλή και αποδοτική θεραπεία (που ενδεχομένως να εγκριθεί από τους αρμόδιους ελεγκτικούς φορείς – όπως ο FDA και ο EMA – μετά από αρκετούς μήνες ή χρόνια).
Από την άλλη πλευρά, ωστόσο, υπάρχουν κλινικές μελέτες που έχουν έναν εξαρχής ολέθριο σχεδιασμό. Ή και μελέτες που επιτρέπουν την ένταξη ασθενών, οι οποίοι βάσει των επιστημονικών δεδομένων δεν αναμένεται να ωφεληθούν ιδιαίτερα (ή και καθόλου). Ακολουθούν τρία ενδεικτικά παραδείγματα:
1) Η φάσης 2 μελέτη PRECISION-1 σχεδιάστηκε ως “tumor-agnostic” για μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 και TSC2 (σχετιζόμενα με το κληρονομικό σύνδρομο της οζώδους σκλήρυνσης αρκετές φορές), δηλαδή επέτρεψε την ένταξη ασθενών με διάφορους τύπους κακοήθειας εφόσον εξέφραζαν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις στον καρκινικό ιστό, οι οποίοι θα είχαν τη δυνατότητα να λάβουν μια στοχευτική θεραπεία.
Σε περσινό μου δημοσιευθέν σχετικό άρθρο (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37877150/), αναλάβαμε το ρίσκο ως συγγραφική ομάδα – κριτικάροντας το σχεδιασμό της εν λόγω μελέτης – να προβλέψουμε ότι οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις δε μπορούν να λειτουργήσουν ως “tumor-agnostic”, καθώς σε ελάχιστα κακοήθη νοσήματα επενεργούν ως “driver mutations = οδηγές μεταλλάξεις”, ενώ σε όλα τα υπόλοιπα φαίνεται να λειτουργούν ως “passenger mutations = τυχαίες μεταλλάξεις – άνευ ουσίας”.
Ένα χρόνο μετά επιβεβαιώνεται αυτός ο ισχυρισμός μας, καθώς ο σπόνσορας της μελέτης εξέδωσε μόλις προ ημερών ανακοίνωση τερματισμού της μελέτης με σκοπό την εξοικονόμηση πόρων λόγω πρόβλεψης αρνητικών αποτελεσμάτων.
Τι σημαίνει αυτό για την επιστήμη; Δυστυχώς δε θα βρεθεί ποιές υποομάδες ασθενών ωφελούνται από τη συγκεκριμένη στοχευτική θεραπεία λόγω εξαρχής λανθασμενου σχεδιασμού της μελέτης.
Περαιτέρω, λόγω της εξαιρετικής σπανιότητας των συγκεκριμένων μεταλλάξεων και της αρνητικής αυτής μελέτης, θα είναι ουτοπικό κάποια άλλη φαρμακευτική εταιρία να αναλάβει το ρίσκο εκπόνησης νέας μελέτης, έστω και με έναν επιστημονικά ορθό πρώιμο σχεδιασμό.
Το μόνο θετικό από την όλη ιστορία είναι ότι οι 25 ασθενείς της μελέτης που ωφελούνται ακόμα από τη συγκεκριμένη θεραπεία θα συνεχίσουν να λαμβάνουν τη θεραπεία δωρεάν (είναι υποχρέωση της εκάστοτε φαρμακευτικής εταιρίας σε όλες τις κλινικές μελέτες ακόμα και μετά τον επίσημο τερματισμό της μελέτης).
2) Δεύτερο ενδεικτικό παράδειγμα η φάσης 3 μελέτη EVOLVE-1 που μελέτησε το φάρμακο everolimus έναντι placebo σε ασθενείς με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Δυστυχώς, η έγκριση διενέργειας της μελέτης στηρίχθηκε σε δεδομένα από προκλινικές μελέτες όπως και από την αντίστοιχη φάσης 1 μελέτη, χωρίς να εκπονηθεί ποτέ η απαιτούμενη φάσης 2 μελέτη. Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης μελέτης ήταν επίσης απογοητευτικά.
3) Η ανοσοθεραπεία κατέχει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος. Ήδη από τα τέλη του 2021 ο FDA είχε εγκρίνει μία συγκεκριμένη ανοσοθεραπεία ως επικουρική θεραπεία μετά από εκτομή του όγκου.
Ο μεγάλος αντίπαλος (ονόματα δεν αναφέρουμε – οικογένειες δε θίγουμε!), θέλοντας να “μοιραστεί κομμάτι της πίτας” έτρεξε την ίδια μελέτη χορηγώντας επικουρικά διπλή ανοσοθεραπεία (η οποία σημειωτέον έχει ήδη αποδειχτεί ασφαλής, αποδοτική και είναι εγκεκριμένη στο μεταστατικό καρκίνωμα νεφρού – ακόμα και σε ασθενείς με δυσμενέστατη πρόγνωση). Ο σπόνσορας ανέμενε τότε, με βάση όλα αυτά τα δεδομένα, να υπάρξει μια θετική μελέτη που θα οδηγούσε σε αντίστοιχη έγκριση και σε αύξηση εσόδων για τη συγκεκριμένη φαρμακευτική εταιρία.
Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στις αρχές του 2023, όπου φάνηκε πως η διπλή ανοσοθεραπεία (σε σύγκριση με την απλή παρακολούθηση) δεν οδήγησε σε μείωση των υποτροπών, ενώ επίσης συνετέλεσε σε αυξημένο αριθμό θανάτων... Απρόσμενη, παταγώδης αποτυχία (για την εταιρία μονάχα, καθώς όπως προείπαμε ήδη υπάρχει εγκεκριμένη ανοσοθεραπεία για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών).
Είναι άραγε τόσο κακός αυτός ο συνδυασμός με τη διπλή στόχευση; Μήπως οι ερευνητές ιατροί – πιεζόμενοι χρονικά για γρήγορη εξαγωγή αποτελεσμάτων που θα οδηγούσε σε επίσης γρήγορη έγκριση από τον FDA με ό,τι αυτό συνεπάγεται – ενέταξαν ασθενείς που ίσως δε θα έπρεπε να ενταχθούν, επηρεάζοντας δυσμενώς μέχρι ένα βαθμό τα στατιστικά και κατ' επέκταση τα επιστημονικά δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης;
Συμπερασματικά, ο κάθε ογκολογικός ασθενής δικαιούται να έχει μια διεξοδική συζήτηση με το θεράποντα ιατρό του αναφορικά με τη δυνατότητα συμμετοχής σε κλινικές μελέτες. Τα υπέρ και τα κατά θα πρέπει να ζυγιστούν με ακρίβεια, και οι ασθενείς να ενθαρρύνονται να συμμετέχουν εφόσον κριθεί ότι τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή η βέλτιστη δυνατή θεραπεία με επαρκή ασφάλεια μπορεί να δοθεί στα πλαίσια κλινικής μελέτης.
Σημαντικό ρόλο διαδραματίζει, επίσης, το προσωπικό που διεξάγει τη συγκεκριμένη μελέτη, η κατάρτισή του, μα πάνω από όλα η ηθική του.
