28/11/2017
IL RUOLO DEGLI ADIUVANTI NELLA VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE
Il processo di immunosenescenza si ripercuote negativamente sull’immunogenicità e quindi sull’efficacia dei vaccini antinfluenzali: la risposta nell’anziano è più debole, meno durevole, meno responsiva alle dosi successive del vaccino1. Al fine di ovviare a tali limitazioni nel corso degli anni la ricerca si è indirizzata verso l’identificazione di potenziatori immunologici, meglio noti come adiuvanti vaccinali. I primi tentativi di potenziare i vaccini antinfluenzali tramite sali di alluminio (utilizzati anche adesso, come adiuvanti in vari vaccini) non hanno prodotto risultati soddisfacenti2. Alla fine degli anni ’80 è nato l’adiuvante MF59, il primo dopo i sali di alluminio ad essere autorizzato per l’uso umano. MF59 è un’emulsione olio in acqua contenente l’olio di squalene e due surfattanti. Lo squalene deve il suo nome al fatto che il fegato di squalo ne è particolarmente ricco. È una sostanza totalmente biocompatibile, essendo uno dei diretti precursori del colesterolo3. Il ruolo principale degli adiuvanti è quello di aumentare la risposta immune umorale e cellulare agli antigeni presenti nel vaccino; proprio per tale motivo sono indicati nei soggetti anziani, che, spesso, sono poco rispondenti. Gli adiuvanti incrementano la produzione di anticorpi neutralizzanti, inducono una cross-protezione contro ceppi virali driftati, riducono la quantità di antigene necessaria ad indurre la risposta immune (Antigen-sparing), e, infine, si associano ad una buona tollerabilità3,4. Il loro ruolo principale è sicuramente quello di aumentare la risposta immune umorale e cellulare agli antigeni presenti nel vaccino; proprio per tale motivo sono indicati nei soggetti anziani, che, spesso, sono poco rispondenti.
Nel sito d’iniezione l’adiuvante MF59 “recluta” le cellule del sistema immunitario e promuove la loro differenziazione in cellule presentanti l’antigene. In questo modo il trasporto dell’antigene verso i linfonodi diventa più efficiente, amplificando quindi il numero dei linfociti T e B4,5.
L’aggiunta di MF59 al vaccino a subunità ha permesso di creare una nuova classe di vaccini antinfluenzali, oggi nota come “vaccini adiuvati”. Sebbene il primo vaccino adiuvato sia disponibile in Italia dal lontano 19976, il suo sviluppo clinico è in continua evoluzione. I vaccini stagionali adiuvati con MF59 sono autorizzati, al momento attuale, solo nei soggetti con età≥64 anni.
A fronte di numerosi studi sia clinici che epidemiologici condotti negli anni recenti, il profilo del vaccino influenzale adiuvato è stato ulteriormente ampliato e gli aggiornamenti sono stati riconosciuti e approvati dalle Agenzie regolatorie Europea (EMA: European Medicines Agency) e Americana (FDA: Food and Drug Administration). In particolare, è stato condotto un grande studio di fase III6, che ha arruolato 7.109 soggetti anziani sia con fattori di rischio che senza. Dai nuovi studi è emerso che l’immunogenicità del vaccino adiuvato è non inferiore a quella del vaccino standard sia nell’intera popolazione dello studio che nel sottogruppo di soggetti ad alto rischio. I risultati migliori sono stati descritti per il ceppo H3N2. Inoltre, gli autori hanno confermato che il vaccino adiuvato soddisfa tutti i criteri d’immunogenicità europei (CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use) per i ceppi omologhi vaccinali. I criteri CHMP sono stati soddisfatti anche quando sono stati testati i ceppi eterologhi, confermando un alto livello di protezione crociata del vaccino adiuvato6.
Benché gli studi clinici controllati randomizzati, condotti su grandi campioni di popolazione, come quello citato, sono considerati il gold standard, gli studi osservazionali sono gli unici a fornirci informazioni utili sull’impatto “reale” della vaccinazione, permettendo di stimare l’efficacia sul campo (effectiveness). Uno studio di coorte, di particolare importanza, è stato condotto in Lombardia, durante tre stagioni influenzali consecutive7. Si è trattato di uno studio molto ampio: in totale sono state somministrate 88.449 dosi del vaccino adiuvato e 82.539 dosi di quello convenzionale non adiuvato. Trattandosi di uno studio osservazionale, gli autori hanno utilizzato diverse tecniche di correzione statistica al fine di minimizzare i bias. In molti distretti sanitari il vaccino adiuvato è stato somministrato preferenzialmente ai soggetti fragili e a più alto rischio. Rispetto al vaccino non adiuvato, l’utilizzo del vaccino adiuvato ha permesso di ridurre in maniera statisticamente significativa i ricoveri ospedalieri per influenza/polmonite del 25% (IC 95%: 2–43%) [rischio relativo corretto: 0,75 (IC 95%: 0,57–0,98)]7. Nonostante l’ospedalizzazione per influenza o polmonite sia un indicatore valido e ampiamente utilizzato, è di estrema importanza conoscere l’efficacia sul campo del vaccino contro l’influenza confermata in laboratorio. Questo outcome è stato valutato in uno studio canadese8. È uno studio caso-controllo che ha arruolato gli anziani (sia istituzionalizzati che non) con sintomi della sindrome simil-influenzale ed erano sottoposti al test diagnostico per l’influenza. La maggior parte (89%) dei partecipanti aveva almeno una patologia preesistente. Sulla base della positività del tampone, i soggetti sono stati classificati in casi e controlli. È emerso che l’efficacia assoluta (corretta statisticamente) del vaccino adiuvato nel prevenire l’influenza confermata in laboratorio era del 58% (IC 95%: 5–82%), mentre il vaccino standard è risultato inefficace [-2% (IC 95%: -139–57)]. Nell’analisi dei soli soggetti non istituzionalizzati l’efficacia sul campo era ancora più alta [72% (IC 95%: 2–93)], mentre il vaccino standard era inefficace. L’efficacia relativa del vaccino adiuvato rispetto a quello standard era altrettanto elevata e statisticamente significativa [63% (IC 95%: 4–86)]8.
Queste evidenze insieme ad altre decine di studi condotti negli ultimi 25 anni e all’ampia esperienza post-marketing (ad oggi nel mondo sono stati somministrati circa 100 milioni di dosi) confermano l’appropriatezza del vaccino adiuvato nel prevenire l’influenza e le sue complicanze nei soggetti anziani, specialmente in quelli ad alto rischio. Inoltre, considerando che il vaccino adiuvato induce una protezione crociata più ampia6,9, l’uso di questo vaccino può attenuare le conseguenze di mismatch (differenze tra i ceppi circolanti durante la stagione influenzale e quelli contenuti nel vaccino). La protezione crociata indotta dal vaccino adiuvato è particolarmente pronunciata verso i ceppi appartenenti H3N2, il ceppo che ha il maggior impatto nell’anziano e quello rispetto al quale i vaccini senza adiuvanti risultano meno immunogeni6.
KEY POINTS
• Adiuvante
• MF-59
• Effectiveness
• Riduzione ricoveri ospedalieri per influenza/polmonite
• Protezione crociata
• Elevata efficacia verso i ceppi H3N2
Modif. da F.E. Pregliasco Il vaccino anti influenzale giusto per ogni età
tratto da F. Bonetti, T. Maio, M.G. Mori, F.E. Pregliasco, Le scelte del medico di famiglia nella vaccinazione antinfluenzale dell'anziano fragile, Roma, Metis s.r.l, I Edizione settembre 2017
BIBLIOGRAFIA
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8. Van Buynder PG, Konrad S, Van Buynder JL, et al. The comparative effectiveness of adjuvanted and unadjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) in the elderly. Vaccine. 2013;31(51):6122-8.
9. Ansaldi F, Zancolli M, Durando P, et al. Antibody response against heterogeneous circulating influenza virus strains elicited by MF59- and non-adjuvanted vaccines during seasons with good or partial matching between vaccine strain and clinical isolates. Vaccine. 2010;28(25):4123-9.
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