02/04/2026
Se gli antidepressivi non funzionano
di Christian Wolf
I tratti genetici individuali, il tipo di depressione e l’ambiente influenzano la risposta del singolo individuo ai farmaci. Fattori di cui una psichiatria personalizzata dovrà tenere conto fin dall’inizio del percorso terapeutico.
I dati sono preoccupanti. Più della metà di chi è affetto da depressione non trae alcun beneficio, o ne trae soltanto in parte, dal trattamento iniziale con gli antidepressivi convenzionali. Circa un terzo dei pazienti non ottiene sollievo sufficiente nemmeno dopo diversi tentativi con principi attivi differenti, e soffre quindi di una depressione resistente alla terapia. Questa condizione è generalmente definita in seguito a una risposta insufficiente ad almeno due antidepressivi con dosaggi, somministrazioni e durate adeguati. Ma perché per alcuni gli psicofarmaci sono un modo rapido per uscire dal «buco nero» mentre per altri non hanno effetto?
Quando gli psichiatri prescrivono psicofarmaci, seguono più o meno un metodo fatto di tentativi ed errori. All’inizio il medico deve perlopiù ipotizzare quale sia il farmaco più adatto al paziente. Se questo funziona, ma provoca effetti collaterali eccessivi, il medico ne riduce il dosaggio, o lo sospende. Se il farmaco è ben tollerato, ma non è sufficientemente efficace, di solito il medico aumenta gradualmente il dosaggio. Se neanche questa soluzione porta a nulla, si passa a un altro principio attivo o lo si combina con altri farmaci. Questo laborioso processo di sperimentazione può protrarsi per molti mesi.
Per quanto riguarda i successi del trattamento farmacologico della depressione, molti esperti sono cauti. «Spesso gli antidepressivi oggi disponibili hanno un’efficacia che definirei più scarsa che sufficiente», dice Gerhard Gründer, uno psichiatra dell’Istituto centrale per la salute mentale di Mannheim. «Non sappiamo esattamente perché ogni paziente risponde in modo diverso agli antidepressivi». Ciò è dovuto al fatto che le possibili cause e i percorsi individuali di insorgenza della malattia non sono ancora stati del tutto compresi.
L’ipotesi della serotonina? Troppo semplicistica
La depressione è un disturbo estremamente eterogeneo, tanto dal punto di vista biologico quanto da quello clinico, come conferma lo psichiatra newyorkese Conor Liston. Secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), per parlare di depressione maggiore devono essere presenti almeno cinque dei nove possibili sintomi per una durata di almeno due settimane, tra cui necessariamente la depressione dell’umore e/o la perdita di interesse per l’esistenza. Altri segni importanti sono la bassa autostima e la disperazione. In teoria ciò porta a un totale di 256 possibili combinazioni di sintomi.
Tuttavia, anche in presenza di tratti clinici corrispondenti, non possiamo dire che le cause siano le stesse. Il bilancio di decenni di ricerca è, in definitiva, troppo scarso per quanto riguarda la comprensione del disturbo depressivo: ancora oggi, infatti, non sappiamo con precisione come si sviluppi la depressione nel cervello, né in che modo agiscano gli antidepressivi. Per molto tempo i neurobiologi hanno individuato la causa in una carenza di serotonina. Nel cervello sarebbe disponibile una quantità insufficiente dell’«ormone della felicità». Ciò è comprensibile, dato che molti antidepressivi, i cosiddetti inibitori della ricaptazione della serotonina, aumentano effettivamente la quantità di neurotrasmettitore nella fessura sinaptica tra le cellule nervose, e presumibilmente ne potenziano l’effetto.
Le case farmaceutiche, i manuali di psichiatria e i foglietti illustrativi dei farmaci continuano a sostenere che l’eliminazione della carenza di serotonina sia alla base dell’effetto antidepressivo dei farmaci. Tuttavia molti aspetti non confermano questa teoria.
La concentrazione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica, per esempio, aumenta già subito dopo l’assunzione della prima compressa. Solo che ci vogliono almeno tre o quattro settimane prima che la morsa gelida che attanaglia l’anima si allenti. La teoria della carenza di serotonina è evidentemente troppo semplicistica.
Una scarsa plasticità cerebrale?
Altri antidepressivi agiscono anche sulla trasmissione dei segnali tramite la noradrenalina o la dopamina. L’effetto sui neurotrasmettitori è indiscutibile. Solo che non sappiamo con precisione quali altre reazioni cerebrali provochi l’assunzione dei farmaci. Dato il nuovo equilibrio dei neurotrasmettitori, con il tempo potrebbero esserci vari adattamenti dei recettori e di tutte le reti neuronali coinvolte. Ciò spiegherebbe perché l’effetto si manifesta solo dopo alcune settimane.
La maggior parte degli esperti esclude ormai l’ipotesi che la depressione abbia un’unica causa biologica a livello cerebrale. Secondo un recente modello esplicativo, la depressione sarebbe piuttosto il risultato di un’alterata plasticità neuronale, ovvero di una scarsa capacità di adattamento del cervello. In effetti, lo stress cronico e la depressione possono essere associati a una grave perdita di sinapsi nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo. Gli antidepressivi, invece, hanno dimostrato di aumentare la densità sinaptica nell’ippocampo e in altre regioni della corteccia cerebrale, tanto negli animali quanto in noi esseri umani. Sembrano quindi riattivare la neuroplasticità. Ciò potrebbe aiutare i pazienti a prendere le distanze da modelli di pensiero dannosi, come «mi va sempre tutto storto», o a non fossilizzarsi solo sulle esperienze tristi.
La depressione può avere molteplici cause, che richiedono approcci terapeutici diversi. Anche il metabolismo individuale può influire sull’efficacia di un farmaco.
La caccia ai biomarcatori
Negli ultimi decenni i ricercatori hanno cercato ripetutamente di individuare biomarcatori che distinguessero l’uno dall’altro i differenti tipi di depressione. Se riuscissimo a definire i diversi sottotipi della malattia, ciò permetterebbe una scelta più rapida della terapia antidepressiva più adatta.
A tal fine Leanne Williams, psichiatra della Stanford University School of Medicine, ha cercato di individuare i modelli tipici di attività cerebrale. In uno studio pubblicato nel 2024 su «Nature Medicine» il suo team ha confrontato i dati della risonanza magnetica funzionale di circa 800 pazienti affetti da depressione e disturbi d’ansia. In alcuni casi i partecipanti dovevano semplicemente lasciar «vagare» i pensieri all’interno del tomografo, mentre in altri dovevano svolgere alcuni esercizi, come associare, in una serie di foto, l’espressione facciale della persona fotografata a una determinata emozione.
Nel corso della valutazione, il team di Williams si è concentrato su sei diversi circuiti cerebrali coinvolti nell’elaborazione delle emozioni, nel controllo cognitivo e nella regolazione dell’attenzione. Nella depressione tutte queste funzioni possono essere alterate. Con l’ausilio di un processo di apprendimento automatico i ricercatori hanno raggruppato le immagini cerebrali identificando sei diversi biotipi di depressione.
Circa un terzo dei soggetti era stato trattato in modo casuale con uno dei tre antidepressivi più diffusi, oppure aveva partecipato a un percorso di terapia comportamentale. Dalle scansioni cerebrali emergeva che i pazienti che presentavano iperattività nelle regioni cognitive del cervello rispondevano meglio al principio attivo venlafaxina rispetto agli altri biotipi. La situazione era diversa per i pazienti con eccessiva interconnessione di diverse reti cerebrali già nel cosiddetto default mode, vale a dire lo stato di riposo. In questi casi, la terapia comportamentale alleviava i sintomi.
Una sfida da affrontare
In un altro studio, pubblicato nel 2024, Leanne Williams si è concentrata su una sottocategoria della depressione: il sottotipo cognitivo. In questo caso alcune aree del cervello che controllano la concentrazione, la pianificazione e il controllo mentale non funzionano correttamente. Le aree coinvolte sono parti della corteccia prefrontale e di quella cingolata. I disturbi cognitivi associati alla depressione spesso non migliorano, come auspicato, con gli antidepressivi. In linea con quanto emerso, lo studio attuale ha evidenziato che i pazienti con il sottotipo cognitivo rispondono meno agli antidepressivi più comuni. I ricercatori sono stati in grado di prevedere correttamente il successo della terapia in quasi due terzi dei pazienti. Senza una tipizzazione preliminare, con l’aiuto dei dati di imaging cerebrale, ciò è stato possibile soltanto nel 36 per cento dei casi. Una terapia su misura per lo specifico sottotipo di depressione rappresenterebbe un enorme passo in avanti.
Se potessimo prevedere in anticipo qual è il trattamento più efficace per il paziente, infatti, il frustrante processo fatto di tentativi ed errori nella scelta dei farmaci diverrebbe soltanto un ricordo del passato. Per trasformare questo sogno in realtà, numerosi gruppi di ricerca stanno cercando, anche a livello genetico, marcatori che permettano di prevedere l’efficacia delle singole terapie. L’idea è ovvia, dato che la componente ereditaria della depressione varia, a seconda degli studi, tra il 20 e il 50 per cento. Ciò significa che le differenze nella comparsa della depressione tra le persone che compongono un campione possono essere ricondotte in questa stessa misura al patrimonio genetico. Il resto dei casi, ovvero una percentuale tra il 50 e l’80 per cento, sarebbe quindi attribuibile a fattori ambientali quali traumi, circostanze sociali, malattie concomitanti e molto altro.
Comprendere la genetica della depressione sembra tuttavia una sfida quasi impossibile da risolvere. La malattia, infatti, dipende da migliaia di varianti geniche la cui espressione è a sua volta influenzata dall’ambiente e da altri fattori. «Attualmente conosciamo diverse centinaia di geni che aumentano il rischio di sviluppare la depressione», spiega il Gerhard Gründer, psichiatra di Mannheim. Ciascuno di essi aumenta il rischio di malattia solo in misura minima. A oggi non esistono biomarcatori genetici confermati per la depressione resistente alla terapia. Per alcuni geni, tuttavia, è stata riscontrata più volte una correlazione con la malattia. È il caso, per esempio, di alcune varianti del gene GRIK4, che codifica un sottotipo del recettore per il glutammato.
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più importante nel sistema nervoso centrale e da alcuni anni sappiamo che uno squilibrio nel suo metabolismo è associato a depressione. La ketamina, oggi usata soprattutto nelle depressioni resistenti alla terapia, agisce proprio su questa sostanza. Anche le varianti genetiche di un recettore della serotonina sembrano essere associate alla mancata risposta agli antidepressivi convenzionali.
«E poi sappiamo che la genetica influisce sul metabolismo degli antidepressivi», continua Gründer. La maggior parte dei farmaci contro la depressione, infatti, viene metabolizzata principalmente nel fegato. Il gene CYP2C19, per esempio, codifica per un enzima coinvolto in questo processo. A seconda della variante genica, esso agisce più o meno rapidamente. Secondo il ricercatore, il metabolismo epatico individuale influenza la risposta alla terapia farmacologica.
A parità di dosaggio, infatti, le concentrazioni di antidepressivi nel sangue variano in modo significativo da un paziente all’altro. Nei soggetti che metabolizzano il principio attivo molto rapidamente (i cosiddetti «metabolizzatori ultra-rapidi»), l’effetto desiderato potrebbe non aversi mai. Nei pazienti con metabolismo lento, invece, il farmaco funziona di più, ma questi lamentano anche un numero maggiore di effetti collaterali come vertigini e nausea, che possono portare all’interruzione del trattamento. Individuare la variante del gene CYP2C19 potrebbe quindi aiutare, prima ancora dell’assunzione del farmaco, a trovare il preparato più adatto per ciascun paziente e a stabilirne la dose ottimale.
La genetica della depressione sembra una sfida quasi impossibile da risolvere. La malattia, infatti, dipende da migliaia di varianti geniche la cui espressione è a sua volta influenzata dall’ambiente e da altri fattori. Credit: Andrew Brookes/GettyImages
La genetica della depressione sembra una sfida quasi impossibile da risolvere. La malattia, infatti, dipende da migliaia di varianti geniche la cui espressione è a sua volta influenzata dall’ambiente e da altri fattori.
L’infiammazione come fattore scatenante
Purtroppo, in generale, gli approcci alla psichiatria personalizzata sono ancora piuttosto limitati. Nel frattempo la depressione si sta rivelando un fenomeno sempre più complesso. Riteniamo ormai, per esempio, che tra le cause della malattia vi siano anche processi infiammatori anomali. Tra le altre cose, i ricercatori stanno concentrando l’attenzione sulle citochine, sostanze messaggere del sistema immunitario che trasmettono informazioni in modo mirato tra le cellule immunitarie.
Un possibile collegamento è stato studiato da un team guidato dallo psichiatra John Kelsoe, oggi professore emerito dell’Università della California a San Diego, in una metanalisi del 2019. I pazienti con livelli inizialmente più bassi di interleuchina-8 hanno risposto meglio al trattamento antidepressivo. In questi pazienti il cervello è presumibilmente meno soggetto a infiammazioni e gli antidepressivi possono quindi avere un’efficacia maggiore. Inoltre è emerso che il trattamento con antidepressivi ha portato a una riduzione significativa di un’altra citochina, il fattore di necrosi tumorale alfa, solo nei pazienti che hanno risposto alla terapia. Secondo Kelsoe la misurazione dei livelli delle singole citochine potrebbe quindi aiutare a identificare chi molto probabilmente non risponderà a dovere alla sola terapia con antidepressivi tradizionali.
Le infiammazioni danneggiano il cervello in due modi. Da un lato le citochine inibiscono la produzione di neurotrasmettitori; dall’altro possono anche ridurre direttamente la neuroplasticità. Gli studi suggeriscono che le infiammazioni bloccano la produzione del fattore di crescita BDNF (fattore neurotrofico cerebrale) già a livello genetico. Il BDNF agisce nel cervello come un fertilizzante che favorisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule nervose e delle sinapsi. In sua assenza la capacità di adattamento neuronale diminuisce molto. In generale il livello di BDNF è ridotto nei pazienti depressi. Sebbene spesso torni ad aumentare nel corso di una terapia con i comuni antidepressivi, infiammazioni gravi o croniche potrebbero impedirne il riequilibrio.
«In alcuni pazienti affetti da depressione, lievi processi infiammatori cronici presenti nell’organismo potrebbero costituire uno dei fattori scatenanti», spiega Gründer. «Questi processi agiscono anche sul cervello, e quindi sulla psiche». In questo sottogruppo la somministrazione di farmaci antinfiammatori potrebbe quindi avere un effetto antidepressivo. Le correlazioni, però, sono complesse e i risultati in parte contraddittori. Anche Gründer invita a ridimensionare le aspettative: «Non conosciamo nessun marcatore infiammatorio che possa dirci se il singolo paziente risponderà a questo tipo di terapia».
Ambiente e terapia farmacologica
Secondo Gründer l’attenzione ai fattori ambientali è un elemento promettente nella terapia farmacologica. Le circostanze in cui si somministra il farmaco, infatti, possono fare una grande differenza. Esperimenti condotti sui topi, per esempio, hanno dimostrato che in un ambiente stimolante e positivo gli antidepressivi funzionano. In condizioni di isolamento, o in situazioni stressanti per gli animali, il farmaco non aveva alcun effetto o addirittura peggiorava i sintomi depressivi dei roditori.
Ciò sembra essere legato alla capacità degli antidepressivi di favorire l’adattamento del cervello alle modificazioni ambientali. Già nel 2011 un team guidato da Nina Karpova, biologa dell’Università di Helsinki, ha studiato la regolazione delle emozioni nei topi adulti. Inizialmente gli animali imparavano ad associare un suono neutro a una scossa elettrica. Presto cominciavano a immobilizzarsi anche quando veniva emesso il solo segnale acustico. In seguito i ricercatori hanno cercato di eliminare questo comportamento continuando a riprodurre il suono ma senza somministrare le scosse. Sulle prime il comportamento ansioso dei roditori diminuiva, ma in seguito ritornava spontaneamente. Se invece, durante la fase di eliminazione, i topi ricevevano un antidepressivo. la fluoxetina, non si riscontravano ricadute. La somministrazione di fluoxetina senza training di cancellazione non sortiva invece alcun effetto. L’antidepressivo rafforzava quindi solo apparentemente l’effetto del training: gli animali apprendevano meglio il fatto che il suono non era più associato al dolore.
L’importanza dell’ambiente è dimostrabile anche negli esseri umani. «Sappiamo che la terapia con antidepressivi può potenziare l’effetto dei fattori psicosociali», afferma Gründer. «Ciò significa che probabilmente funzionano meglio in condizioni psicosociali favorevoli». La ricerca terapeutica lo ipotizza da decenni: chi ha un reddito più elevato e relazioni sociali stabili ha maggiori probabilità di guarire dalla depressione rispetto a chi è disoccupato, povero e solo. Gli antidepressivi sembrano intensificare gli effetti ambientali. Per questo motivo lo psichiatra esita a prescrivere dosi elevate di antidepressivi durante le degenze ospedaliere: «Se poi il paziente viene dimesso e torna a una vita fatta di povertà e isolamento sociale, potrebbe trovarsi in condizioni persino peggiori rispetto a quelle in cui si troverebbe se non fosse stato sottoposto a terapia farmacologica». Il ritorno alla vita quotidiana significa per lui rinunciare a cure sicure, a una routine di sostegno e forse anche a legami affettivi. Le proprietà dei farmaci legate alla plasticità possono quindi far sì che questi stimoli negativi abbiano un effetto più marcato. Per questo motivo Gründer sostiene la necessità di migliorare l’ambiente dei pazienti che vengono dimessi.
Ci sono dunque molteplici ragioni per cui un antidepressivo non funziona per tutti, e alcune cause sono più difficili da contrastare rispetto ad altre. Più si riuscirà, in futuro, a tenere conto fin dall’inizio dei molteplici fattori e a personalizzare la terapia, più i pazienti potranno sperare in una rapida guarigione.
L’autore
Christian Wolf ha conseguito un dottorato in filosofia e lavora come giornalista scientifico a Berlino (Pubblicato in:
Mind di aprile 2026)
