16/07/2025
Basandosi sulla ricerca presentata e su quanto emerge dalla letteratura, l'autismo può essere sempre più classificato non solo in base ai suoi fenotipi, ma anche come una condizione con basi genetiche e biologiche specifiche per ciascun fenotipo.
Lo studio "Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs" (Litman et al., 2025) rappresenta un passo fondamentale in questa direzione. La ricerca si allontana da una visione monolitica del Disturbo dello Spettro Autistico (DSA) per identificare sottotipi distinti e clinicamente rilevanti, dimostrando che queste distinzioni fenotipiche corrispondono a architetture genetiche e programmi molecolari dissimili.[1]
Ecco i punti chiave che supportano questa classificazione:
* Programmi Genetici Distinti per Fenotipo:
* Variazioni Genetiche Comuni e Rare: Lo studio ha dimostrato che i risultati fenotipici e clinici delle quattro classi identificate (Sociale/Comportamentale, ASD Misto con Ritardo dello Sviluppo, Sfide Moderate, Ampiamente Colpiti) corrispondono a programmi genetici distinti. Questi programmi comprendono sia variazioni genetiche comuni (punteggi poligenici) che rare (de novo ed ereditate).[1]
* Firme Genetiche Specifiche per Classe: Sono state osservate differenze significative nella variazione genetica rara tra le classi fenotipiche. Ad esempio, la classe "Ampiamente Colpiti" ha mostrato il maggiore arricchimento per varianti de novo ad alto impatto, mentre la classe "ASD Misto con Ritardo dello Sviluppo" ha evidenziato un aumento statisticamente significativo nelle varianti rare ereditate, suggerendo una componente ereditata più forte.[1] La classe "Sfide Moderate", invece, è stata associata a varianti rare in geni con minore vincolo evolutivo, un risultato precedentemente mascherato raggruppando classi eterogenee.[1]
* Basi Biologiche Specifiche per Fenotipo:
* Percorsi Molecolari Unici: L'analisi funzionale ha rivelato che i geni interessati dalle varianti in ciascuna classe fenotipica sono associati a percorsi molecolari e processi biologici unici, con poca o nessuna sovrapposizione tra le quattro classi.[1]
* La classe Sociale/Comportamentale è risultata arricchita per processi di organizzazione della cromatina, regolazione della riparazione del DNA e attività dei microtubuli.[1, 2]
* La classe ASD Misto con Ritardo dello Sviluppo è stata caratterizzata da processi di potenziale d'azione neuronale, depolarizzazione della membrana e attività del canale del sodio voltaggio-dipendente.[1]
* La classe Sfide Moderate ha mostrato un forte arricchimento per la modificazione degli istoni e l'organizzazione della cromatina.[1]
* La classe Ampiamente Colpiti ha mostrato una forte associazione con i geni bersaglio della proteina di ritardo mentale dell'X fragile (FMRP), indicando una disregolazione ampia e diffusa attraverso gli stadi di sviluppo e i tipi cellulari.[1]
* Tempistica di Sviluppo dell'Espressione Genica: Le differenze specifiche di classe nella tempistica di sviluppo dei geni interessati si allineano con le differenze negli esiti clinici e nelle tappe dello sviluppo. Ad esempio, i geni colpiti nella classe "ASD Misto con Ritardo dello Sviluppo" sono espressi principalmente nelle fasi fetali e neonatali, mentre quelli nella classe "Sociale/Comportamentale" sono espressi più tardi, postnatalmente.[1] Questo suggerisce che le interruzioni genetiche che si verificano in periodi critici distinti dello sviluppo cerebrale possono portare a sottotipi diversi di autismo.[1]
In sintesi, la ricerca supporta l'idea che l'autismo non sia una singola malattia, ma piuttosto una collezione di condizioni distinte, ciascuna con una propria architettura genetica e meccanismi biologici sottostanti che ne determinano il fenotipo specifico. Questa comprensione è fondamentale per lo sviluppo di diagnosi più precise, prognosi individualizzate e, in ultima analisi, interventi terapeutici mirati e personalizzati.[1]
