24/07/2025
L’obesità cambia il cervello
Tutta colpa dell’infiammazione
L’obesità rappresenta una delle principali preoccupazioni per la salute globale, con una prevalenza in costante aumento e conseguenze gravi per la qualità della vita e l’aspettativa di vita degli individui colpiti, oltre a un notevole impatto economico sui sistemi sanitari (Prospective Studies Collaboration, 2009).
L’obesità è un fattore di rischio ben stabilito per una varietà di condizioni, tra cui malattie metaboliche, vascolari, cardiache e diversi tipi di cancro.
Negli ultimi decenni, numerosissime prove cliniche ed epidemiologiche hanno inoltre associato l’obesità al declino cognitivo e a un rischio maggiore di sviluppare disturbi neurodegenerativi e neuropsichiatrici, come il morbo di Alzheimer (AD), l’ansia e la depressione. Uno studio trasversale di larga scala ha concluso che l’obesità nella mezza età è ora il principale fattore di rischio modificabile per lo sviluppo di AD e demenza correlata negli Stati Uniti. Ulteriori prove da uno studio prospettico su 1 milione di donne del Regno Unito (età media di 56 anni al basale) mostrano che un indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m² al basale era associato a una maggiore incidenza di demenza 15 anni dopo.
Disregolazione Fisiologica e Infiammazione Sistemica
È noto che la disregolazione fisiologica multifattoriale a lungo termine derivante dall’eccessivo accumulo di grasso nell’obesità influisce sugli organi e sui sistemi periferici, rendendoli suscettibili allo sviluppo di altre malattie. I meccanismi molecolari sottostanti sono stati ampiamente studiati e comprendono principalmente alterazioni nel profilo dei lipidi circolanti, secrezione anomala di ormoni e citochine pro-infiammatorie nel sangue da parte del tessuto adiposo obeso, portando a una infiammazione sistemica cronica di basso grado.
Collegamento Tra Obesità e Salute del Cervello
Il legame tra obesità e salute del cervello è un argomento di ricerca intenso e complesso. Mentre le molecole derivate dal tessuto adiposo possono accedere direttamente agli organi periferici attraverso la circolazione, le loro azioni sul cervello non sono così semplici. Per raggiungere i siti target nel cervello e promuovere la malattia, i segnali molecolari provenienti dalla periferia devono attraversare la barriera emato-encefalica, un’interfaccia altamente specializzata che separa il cervello dalla periferia con rigidi vincoli di permeabilità. Diversi meccanismi sono stati proposti per spiegare come le molecole periferiche indotte dall’obesità superano la barriera emato-encefalica per influenzare il cervello: citochine e ormoni come l’insulina e la leptina sono stati identificati come fattori chiave in questo dialogo.
Cambiamenti Anatomici nel Cervello
Gli impatti negativi dell’obesità sul cervello possono manifestarsi come cambiamenti anatomici macroscopici. Un’atrofia significativa è stata riscontrata in diverse regioni cerebrali di individui obesi cognitivamente sani e sono state descritte importanti somiglianze tra i modelli di atrofia della materia grigia associati all’obesità e quelli dell’AD. Inoltre, modelli animali di obesità, inclusi topi geneticamente modificati con segnalazione della leptina compromessa e topi wild-type alimentati con una dieta ricca di grassi, sviluppano anomalie strutturali e funzionali nel cervello. Declino cognitivo, ansia, atrofia cerebrale e neurogenesi compromessa sono stati costantemente riportati in tali modelli.
Osservazioni Microscospiche
Le alterazioni patologiche nel cervello degli esseri umani obesi si osservano principlmente tramite tecniche di imaging cerebrale come la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica. Sebbene questi metodi siano altamente efficaci per rilevare e misurare i cambiamenti macroscopici nell’anatomia cerebrale, offrono informazioni limitate sugli aspetti cruciali della citoarchitettura e della composizione cellulare. Le dimensioni del cervello e delle sue sottostrutture dipendono da diverse variabili indipendenti, come il numero totale di cellule (neurali e non), la dimensione media dei corpi cellulari, l’arborizzazione dendritica e assonale, le strutture vascolari e lo spazio extracellulare. Poiché ciascuno di questi parametri potrebbe essere influenzato indipendentemente dall’obesità, la morfometria macroscopica del cervello non fornisce un quadro completo.
Studio sulla Composizione Cellulare
In un recente studio, è stato utilizzato il metodo di frazionamento isotropico per determinare la composizione cellulare di diverse regioni cerebrali di topi obesi Lepob/ob e LepRNull/Null.
Il metodo di frazionamento isotropico offre una tecnica semplice e accurata per studiare la composizione cellulare dei campioni di tessuto cerebrale trasformando le strutture cerebrali anisotrope in sospensioni omogenee e isotropiche di nuclei cellulari, che possono poi essere identificati immunochimicamente come nuclei neuronali o non neuronali e contati. Questo metodo è stato utilizzato per studiare la composizione cellulare del cervello in vari contesti, inclusa la neuroscienza comparativa e le malattie cerebrali come l’AD.
Modelli Animali di Obesità
Il topo Lepob/ob possiede mutazioni spontanee nel gene obeso (ob) che codifica per la leptina, portando all’incapacità di produrre questo ormone. Il modello di topo LepRNull/Null presenta un blocco trascrizionale nel gene del recettore della leptina (LepR) che compromette la segnalazione della leptina. Entrambi i modelli sviluppano iperfagia, iperglicemia transitoria, ridotta spesa energetica e rapido aumento di peso che risulta in una triplicazione della dimensione corporea nell’età adulta. Questi animali sviluppano declino cognitivo, neuroinfiammazione, neurogenesi compromessa e perdita sinaptica, rendendoli modelli idonei per lo studio dell’impatto centrale dell’obesità.
Risultati dello Studio
Le femmine di topi Lepob/ob e LepRNull/Null di 10-12 mesi hanno un numero e una densità neuronale ridotti nell’ippocampo rispetto ai topi wild-type. Questa osservazione è coerente con la neurogenesi ippocampale compromessa, una caratteristica precedentemente dimostrata in vari modelli murini di obesità. I topi LepRNull/Null hanno mostrato una densità aumentata di cellule non neuronali, principalmente cellule gliali, nell’ippocampo, nella corteccia frontale e nell’ipotalamo rispetto ai topi wild-type o Lepob/ob. Questo aumento della popolazione di cellule non neuronali in diverse regioni cerebrali riflette uno stato di infiammazione cerebrale diffusa.
Le osservazioni supportano ulteriormente l’idea che i processi patologici cronici innescati dall’eccessivo accumulo di grasso corporeo causano danni significativi al sistema nervoso centrale. La quantificazione assoluta del numero e della densità di cellule neuronali e non neuronali nelle regioni cerebrali di animali obesi ha mostrato un marcato aumento della popolazione di cellule non neuronali, suggerendo una risposta infiammatoria cronica e diffusa nel cervello. La neuroinfiammazione è una caratteristica comune dei modelli animali obesi e si ritiene che giochi un ruolo chiave in una varietà di condizioni neurodegenerative e neuropsichiatriche, inclusa l’AD.
Significato clinico
L’infiammazione sistemica cronica lieve nei tessuti periferici è una conseguenza ben nota dell’obesità e sottende molti dei processi dannosi che aumentano il rischio di sviluppare malattie metaboliche, cardiache e vascolari. L’infiammazione adiposa è considerata la causa principale della resistenza all’insulina periferica nel diabete mellito di tipo II associato all’obesità.
È stato stabilito che la segnalazione insulinica neuronale svolge ruoli fondamentali nella plasticità sinaptica
Bigliografia : Anna R R Da Conceicao, Marcelo N N Vieira, Fernanda G De Felice
Fonti : Neural Regen Res. 2024 Dec 1;19(12):2561-2562. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-23-01123
