31/12/2020
APPUNTI SULLA TERAPIA DOMICILIARE DI COVID-19
del Gruppo di lavoro sui farmaci di Pillole di Ottimismo*
Stiamo per vivere un periodo contrastato. Da un lato la vaccinazione è partita ufficialmente in Europa; dall’altro le varianti di SARS-CoV-2 che tendono probabilmente ad incrementare la capacità diffusiva del virus. Queste due forze agiscono in senso contrario: la vaccinazione contrasta la diffusione di SARS-CoV-2, mentre le varianti del virus continueranno a selezionarsi e a predominare. Il combinato disposto di queste due circostanze suggerisce che nei prossimi tre/quattro mesi (cioè il periodo di transizione necessario perché la vaccinazione dia un effetti consistenti) potremmo assistere ad un nuovo incremento - o quantomeno una non-discesa - dei contagi giornalieri. Fortunatamente i vaccini sono efficaci contro le principali varianti del virus, e queste non sembrano più virulente dei cugini più grandi. Quindi, sul piano clinico non dovrebbero esserci variazioni significative: la malattia non cambia. Cambia però il fatto che avremo ancora molte persone positive, delle quali una percentuale significativa svilupperà la malattia in forma sintomatica.
Di nuovo questa condizione potrebbe dar vita ad una terza congestione del sistema sanitario e degli ospedali.
Per scongiurare tutto ciò, lo ripetiamo per l’ennesima volta, è fondamentale sfruttare a fondo il potenziale delle cure precoci e domiciliari. Il Gruppo di lavoro sui Farmaci di PdO è impegnato da tempo su questo tema e a partire dal luglio scorso ha sviluppato dei suggerimenti che sono stati sottoposti a gruppi di Medici di base. Le considerazioni qui riassunte - sebbene sviluppate indipendentemente - hanno molti punti in comune con i dati pubblicati dal gruppo del Prof. Remuzzi (membro dell’Editorial Board di PdO) [1] e diffusi sotto forma di consigli in questi giorni.
Farmaci non antivirali (antinfiammatori e antibiotici)
Riteniamo che il pesante quadro infiammatorio ed ipercoagulativo che si presenta nei casi più severi, cui possono anche accompagnarsi sovrainfezioni batteriche, sia il risultato di un accumulo di eventi maturati già a partire dalle fasi iniziali della malattia, un periodo variabile in cui la sola “vigile attesa” non è sufficiente. E’ proprio in queste fasi iniziali invece – al manifestarsi dei primi sintomi - che andrebbe intrapreso un adeguato trattamento farmacologico volto a frenare l’infiammazione. Questo approccio può determinare nei pazienti ancora moderatamente sintomatici un decorso benigno della malattia.
Antinfiammatori
FANS
Fino ad oggi a i FANS (aspirina, ibuprofene, nimesulide, diclofenac, arcoxib) è stato preferito il paracetamolo, immeritatamente ritenuto più sicuro. A differenze dei FANS però il paracetamolo è privo di effetti antinfiammatori e antiaggreganti, potenzialmente utili per contenere l’evoluzione di COVID-19. Il paracetamolo, in sintesi, promuove unicamente un forte mascheramento dei sintomi, sottraendo al medico una lettura obiettiva dei sintomi (dolori muscoloscheletrici, mal di testa, febbre) fin quando questi non sono più coercibili [2].
I FANS, invece oltre ad alleviare i sintomi come e quanto il paracetamolo, potrebbero evitare che le “cedole infiammatorie” inizino a maturare presentando poi un conto più salato di quanto atteso nei giorni successivi, e tenere sotto controllo l’aggregazione piastrinica coinvolta nell’innesco delle microtrombosi diffuse [2]. La temuta gastrolesività dei FANS, per trattamenti non superiori ai 5-7 giorni non costituisce un problema, ma può essere prevenuta laddove ritenuto necessario con gli inibitori di p***a protonica. I COXIB, se non sussistono specifiche controindicazioni, rappresentano una opzione non gastrolesiva e più potente dei FANS tradizionali [3].
Cortisonici
I cortisonici hanno dimostrato una significativa efficacia, sono da mesi utilizzati in ambito ospedaliero e ugualmente riconosciuti anche nella gestione del paziente domiciliari [4]. Restano ancora controversie sulla tempistica della loro somministrazione: le linee guida AIFA, ad esempio, peccano di eccessivo attendismo. Noi riteniamo che, poiché la velocità con cui i vari attori dell’infiammazione entrano in scena non è costante, e poiché l’evoluzione infiammatoria può essere travolgente, i cortisonici andrebbero somministrati non appena le condizioni del paziente sono giudicate meritevoli dal medico curante, senza tergiversare. In linea con la loro farmacodinamica, i cortisonici devono essere somministrati a dose piena (desametasone: 6 mg/die, metilprednisolone 32 mg/die, prednisone: 40 mg/die, idrocortisone: 160 mg/die).
Antibiotici
Le sovrainfezioni batteriche si sviluppano nel 10-15% dei pazienti COVID-19 (1), e quindi la pandemia non deve essere l’occasione per un generalizzato e pericoloso abuso di antibiotici. Tuttavia, nel caso si sospetti fondatamente di sovrainfezioni, riteniamo più corretto il ricorso ad agenti battericidi ad ampio spettro d’azione quali le penicilline, le cefalosfosporine o i fluorochinoloni [5], piuttosto che batteriostatici a spettro modesto. Dal momento che sono stati rilevati casi di sovrainfezioni da micoplasmi (principalmente M.Pneumoniae), è utile ricordare che solo i fluorochinoloni sono anche attivi verso questi patogeni. Per assicurare copertura verso i micoplasmi nel caso si scelgano i beta-lattamici, si può puntare sull’associazione con azitromicina o altri macrolidi [5].
Riteniamo che questo sia l’unico uso razionale dell’azitromicina [6]: non ha senso - come veniva consigliato in molte linee guida fino a poche settimane fa - prescriverla da subito poiché il suo supposto potenziale antivirale ed antinfiammatorio si è rivelato poco rilevante. La somministrazione prematura di azitromicina potrebbe invece promuovere fenomeni di disbiosi intestinale e polmonare, nonché selezionare ceppi di batteri resistenti.
La terapia antibiotica va sempre accompagnata – se non la si fosse già iniziata - dall’assunzione di probiotici.
Eparina
Quando sussistono condizioni sopravvenenti o preesistenti (es: sindrome da immobilizzazione in particolare nel paziente anziano ricoverato in Casa di Riposo o RSA; ridotta mobilità, ovviamente assai frequente se il paziente si sente spossato) che possano favorire il rischio di evoluzione verso un quadro microtrombotico, l’eparina a basso peso molecolare andrebbe prescritta alla dose profilattica standard di 4000 UI/die, essendo stato dimostrato il beneficio in studi condotti su un ampio numero di pazienti non ospedalizzati [7].
Antivirali contro SARS-CoV-2
Nessuno degli antivirali sin qui utilizzati ha trovato un riscontro pienamente positivo negli studi clinici presi in considerazione dalle Autorità. Tuttavia, se i farmaci sin qui proposti venissero riabilitati [8] o se ne aggiungessero altri, andrebbero somministrati sin dalla diagnosi. Merita un cenno l’idrossiclorochina che, proprio per la contraddittorietà dei risultati [9,10], è stata riammessa per l’uso off-label in COVID-19 a seguito di un’ordinanza del Consiglio di Stato in attesa di dati più chiari.
Supplementi e vitamine
Alcune molecole e preparati possiedono un potenziale di utilità sia come strategia preventiva che come terapia aggiuntiva. Si tratta delle vitamine D e C [11], della N-Acetilcisteina [12] e di specifici probiotici [13]. L’uso si questi semplici e sicurissimi prodotti – oggetto di un poco comprensibile scetticismo - potrebbe aumentare la resilienza dei soggetti a rischio, ristabilendo anche un po’ di ordine nella confusa moltitudine di supplementi e integratori dall’utilità solo supposta e spesso dubbia.
Il Medico di Medicina Generale
Ci teniamo a ricordare che il farmaco più potente è proprio il medico che segue passo passo il paziente, facendo scelte ragionate sul singolo caso, tenendo conto di tutte le variabili (età, comorbilità, terapie in atto, interazioni farmacologiche, controindicazioni, etc.). Nel momento in cui le terapie sono limitate, la capacità di prendersi cura della persona malata fa la differenza. Anche in carenza di evidenze scientifiche, il buon senso e la conoscenza del paziente gli permettono di effettuare scelte difficili; impegno, disponibilità e ragionamento clinico possono vincere questa battaglia.
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Note
Data la scarsità di dati clinici solidi, si è necessariamente fatto ricorso a principi farmacologici, alla valorizzazione dell’esperienza dei MMG maturata sul campo e alla vasta letteratura sul drug repurposing nello sforzo di proporre una sintesi cauta, ma ben definita, del trattamento farmacologico da attuarsi dal momento della diagnosi e della presa in carico del paziente COVID-19.
Queste brevi indicazioni sono rivolte esclusivamente al medico curante il quale, secondo la propria valutazione, potrà decidere la posologia (dosi e frequenza non si discostano comunque da quelle routinarie) e la tempistica di somministrazione dei singoli farmaci.
Nei casi di più di una comorbidità preesistente e nei pazienti di età superiore ai 65 anni le presenti indicazioni vanno attentamente valutate per verificare che non sussistano controindicazioni relativamente alle comorbidità stesse nè interazioni note con il regime farmacologico routinario.
Infine, data la situazione di generale smarrimento, non bisogna mai dimenticarsi di raccomandare ai propri pazienti (e i Farmacisti ai propri clienti) di non ricorrere mai all’automedicazione, ma di consultarsi sempre e scrupolosamente col medico curante anche nel caso dell’assunzione di farmaci OTC in presenza di COVID-19.
*Autori
-Piero Sestili, Ordinario Farmacologia, Università di Urbino Carlo Bo
-Guido Sampaolo, MMG - Area Vasta 2 Asur Marche
-Aldo Manzin,Ordinario Microbiologia e Microbiologia clinica, Università Cagliari
-Mario Puoti, Medico Chirurgo
-Paolo Bonilauri, Biologo Dirigente Istituto Zooprofilattico Sperimentale Lombardia ed Emilia Romagna
-Carmela Fimognari, Professore Ordinario di Farmacologia e Tossicologia - Università di Bologna
-Alessandra Petrelli, MD, PhD, medico ricercatore, specialista in Medicina Interna
-Maria Luisa Iannuzzo, Medico Legale Dipartimento di Prevenzione Aulss 9 Scaligera Nucleo Operativo Covid
-Marilena Apuzzo, Dirigente medico di Psichiatria Area Vasta 1 ASUR Marche
-Chiara Barbieri Ardigò, Paziente esperto EUPATI, Az. USL-IRCCS di Reggio Emilia
-Silvia Brizzi, Avvocato
-Federica Galli, PhD, psicologo clinico, ricercatore, Ospedale San Paolo, Milano
-Stefano Tasca, MD, Roma
-Giacomo Testa, Infermiere AUSL Bologna
Ideazione grafica di Nicolò Premoli
Revisione critica di Giuseppe Remuzzi (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, IRCCS, Bergamo) e Claudio Puoti (Centro di Epatologia dell’ Istituto INI di Grottaferrata).
Bibliografia
1. Suter F, Perico N, Cortinovis M, et al. A recurrent question from a primary care physician: How should I treat my COVID-19 patients at home? An update. Clin Med Invest. 2020.
2. Sestili P, Fimognari C. Paracetamol-Induced Glutathione Consumption: Is There a Link With Severe COVID-19 Illness? Frontiers in pharmacology. 2020;11:579944.
3. Baghaki S, Yalcin CE, Baghaki HS, et al. COX2 inhibition in the treatment of COVID-19: Review of literature to propose repositioning of celecoxib for randomized controlled studies. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2020 Dec;101:29-32.
4. Rello J, Waterer GW, Bourdiol A, et al. COVID-19, steroids and other immunomodulators: The jigsaw is not complete. Anaesthesia, critical care & pain medicine. 2020 Dec;39(6):699-701.
5. Beović B, Doušak M, Ferreira-Coimbra J, et al. Antibiotic use in patients with COVID-19: a 'snapshot' Infectious Diseases International Research Initiative (ID-IRI) survey. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020 Nov 1;75(11):3386-3390.
6. Verdejo C, Vergara-Merino L, Meza N, et al. Macrolides for the treatment of COVID-19: a living, systematic review. Medwave. 2020 Dec 14;20(11):e8074.
7. Rentsch CT, Beckman JA, Tomlinson L, et al. Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of COVID-19 mortality: a nationwide cohort study of hospitalized patients in the United States. medRxiv : the preprint server for health sciences. 2020 Dec 11.
8. Paul SS, Biswas G. Repurposed Antiviral Drugs for the Treatment of COVID-19: Syntheses, Mechanism of Infection and Clinical Trials. Mini reviews in medicinal chemistry. 2020 Dec 22.
9. Younis NK, Zareef RO, Al Hassan SN, et al. Hydroxychloroquine in COVID-19 Patients: Pros and Cons. Frontiers in pharmacology. 2020;11:597985.
10. Carafoli E. Chloroquine and hydroxychloroquine in the prophylaxis and therapy of COVID-19 infection. Biochemical and biophysical research communications. 2020 Sep 30.
11. Name JJ, Souza ACR, Vasconcelos AR, et al. Zinc, Vitamin D and Vitamin C: Perspectives for COVID-19 With a Focus on Physical Tissue Barrier Integrity. Frontiers in nutrition. 2020;7:606398.
12. Zhou N, Yang X, Huang A, et al. The potential mechanism of N-acetylcysteine in treating COVID-19. Current pharmaceutical biotechnology. 2020 Dec 28.
13. Donati Zeppa S, Agostini D, Piccoli G, Stocchi, V. and Sestili, P.. Gut Microbiota Status in COVID-19: An Unrecognized Player? Frontiers in cellular and infection microbiology. 2020;10:576551.