18/07/2025
Le cellule tumorali rubano i mitocondri ai neuroni per avere più energia
La plasticità metabolica delle cellule tumorali è una delle chiavi del loro successo, soprattutto in funzione della capacità di migrare e formare metastasi in tessuti diversi dalla sede primaria. In parte, questa plasticità è merito delle cellule tumorali stesse, capaci di ricalibrare il loro apparato enzimatico e sfruttare nuovi substrati metabolici. Ci sono anche meccanismi non autonomi, meno conosciuti ma che implicano interazioni complesse con il microambiente tumorale. Una di queste coinvolge i nervi che infiltrano i tumori e si realizza con un “furto”: le cellule tumorali “rubano” da quelle nervose i mitocondri, le centrali energetiche cellulari, e così acquistano un boost di energia che le aiuta a diffondersi in altri organi. Negli ultimi anni, la neurobiologia dei tumori ha guadagnato sempre più attenzioni. A ragione: nei malati di cancro, l’innervazione delle masse tumorali comporta prognosi più infauste; l’eliminazione dei nervi infiltranti un tumore, al contrario, riduce la progressione della malattia in maniera tessuto-specifica. C’entra il metabolismo: ci sono evidenze, ottenute sia in topi sia in pazienti umani, che l’eliminazione dei nervi comprometta il metabolismo delle cellule tumorali e di conseguenza la loro capacità di proliferare ed espandersi. È in questo filone di ricerca che si inserisce il nuovo lavoro, condotto su topi affetti da due forme molto aggressive di tumore alla mammella. Per prima cosa gli autori hanno somministrato agli animali malati una sostanza per bloccare la funzionalità dei nervi osservando, come ci si aspettava, un rallentamento del metabolismo nelle cellule cancerose: l’analisi dell’espressione genica ha infatti mostrato la soppressione di alcune vie metaboliche.Per comprendere nel dettaglio il meccanismo di questo processo, si è lavorato su colture di cellule tumorali e nervose – ottenute dalla riprogrammazione di staminali neurali prelevate dall’area subventricolare del cervello murino – osservando un vero e proprio trasferimento di mitocondri dalle cellule nervose a quelle tumorali attraverso sottilissime estensioni simili a nanotubi. Il risultato? Il metabolismo di quest’ultime metteva il turbo: producevano più energia rispetto a cellule tumorali coltivate senza quelle nervose. Poiché le cellule tumorali non inventano nuovi meccanismi, ma piuttosto sfruttano processi fisiologici già esistenti, si sta esplorando in che modo trasferimenti mitocondriali simili avvengano nella biologia normale e in patologie diverse dal cancro.Comprendere questi meccanismi, in condizioni sia fisiologiche sia patologiche, potrebbe far emergere principi fondamentali della comunicazione intercellulare e aprire nuove opportunità terapeutiche.Ai ricercatori interessa capire anche a che cosa serva tutta l’energia guadagnata dal trasferimento dei mitocondri, forse favoriva la formazione delle metastasi? Per scoprirlo, hanno simulato gli stress fisici e chimici a cui le cellule tumorali sono sottoposte nel viaggio della “cascata metastatica” facendole passare attraverso aghi e siringhe o esponendole a perossido d’idrogeno che crea stress ossidativo: le cellule tumorali con extra-mitocondri resistevano meglio di quelle senza, confermando che il boost di energia le rende più resistenti e resilienti agli stress che incontrano nel processo di formazione delle metastasi. Questo processo non è limitato al tumore al seno : meccanismi simili sono sfruttati nel melanoma e nel tumore alla prostata: il trasferimento mitocondriale rappresenterebbe una strategia ‘universale’ utilizzata dalle cellule tumorali più aggressive per adattarsi allo stress e agli ambienti ostili. Anche se è probabile che l’entità con cui questo processo avviene sia diversa a seconda del tipo di tumore, in funzione della composizione nervosa del microambiente tumorale e di altri fattori.
Quello che più conta, però, è la rilevanza della scoperta in termini di cure. Il lavoro apre tre potenziali strade terapeutiche
La prima consiste nel colpire direttamente l’innervazione del tumore: bloccare i segnali di guida degli assoni o interferire con l’infiltrazione nervosa potrebbe contribuire a rallentare la progressione del cancro.
La seconda possibilità è inibire il trasferimento intercellulare dei mitocondri, il processo che conferisce alle cellule tumorali il vantaggio metabolico.
La terza, è l’eliminazione selettiva delle cellule tumorali che hanno ricevuto mitocondri di origine neuronale, poiché queste cellule acquisiscono caratteristiche distintive che le rendono più aggressive
Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis Gregory Hoover, Daniel Medina, Jeffrey T. Chang, Gustavo Ayala & Simon Grelet (NATURE 2025)
Ayala, G. Neuroepithelial interactions in cancer. Annu. Rev. of Pathol. 18, 493–514 (2023).
Magnon, C. & Hondermarck, H. The neural addiction of cancer. Nat. Rev. Cancer 23, 317–334 (2023).
Torborg, S. R., Li, Z., Chan, J. E. & Tammela, T. Cellular and molecular mechanisms of plasticity in cancer. Trends Cancer 8, 735–746 (2022).
Mosier, J. A., Schwager, S. C., Boyajian, D. A. & Reinhart-King, C. A. Cancer cell metabolic plasticity in migration and metastasis. Clin. Exp. Metastasis 38, 343–359 (2021).