Ligoninė įsikūrė miesto centre, dabartinėje A.Smetonos gatvėje. pabaigos apskrities ligoninėje savo iniciatyva pradėjo dirbti iš Krokuvos atvykęs gydytojas P.Mažylis. Jam talkino tuo metu medicinos studijų nebaigęs V.Kuzma - būsimas chirurgas, profesorius, akademikas. Nuo 1923 metų apskrities ligoninė persikėlė į dabartinę savo teritoriją, kurioje prieš tai buvo dvaras. 1923m. naujoji ligoninė buvo iškilmingai atidaryta. Naujai pastatytame mediniame pastate buvo įrengta operacinė, chirurginis ir ginekologinis skyriai. Tuo metu ligoninėje buvo 80 lovų.
1930m. pabaigoje apskrities savivaldybė pastatė ir atidarė naujus dviejų aukštų mūro namus. Ligoninė tada turėjo 120 lovų, iš jų - 60 chirurginio profilio. Naujuoju ligoninės vyr.gydytoju tapo S.Mačiulis.
1957m. Panevėžio ligoninei suteiktas respublikinės ligoninės statusas ir sudarytas ligoninės teritorijos užstatymo generalinis planas. Tais pačiais metais suprojektuota ir pradėta statyti skalbykla, katilinė, dezinfekavimo kamera.
1963m. pastatyti 120 lovų gimdymo namai, 1965m. - kraujo perpylimo stoties pastatas, 1970m. - chirurgijos, patologijos skyrių pastatai. pradėti eksploatuoti nauji virtuvės, ūkio dalies pastatai, požeminiai tuneliai. 1972m. pastatyta vaikų poliklinika, per parą galinti priimti 500 pacientų, 1977m. - vaikų ligų ir chirurgijos skyrių 200 lovų penkių aukštų korpusas.
1985-1986 metais pastatytas 420 lovų gydomasis kompleksas, kurį sudaro 8 aukštų terapijos skyriai bei 4 aukštų diagnostikos ir operacinių bloko korpusai. Komplekse yra 300 vietų salė.
1992m. pastatyta 100 vietų valgykla ligoninės darbuotojams, 1995m. sumontuota suskystinto medicininio deguonies tiekimo stotis. Nuo 1998m. ligoninė atlieka Panevėžio ir apskrities ligoninės funkcijas. Konsultuojame ligonius iš Panevėžio krašto: Biržų, Pasvalio, Kupiškio ir Rokiškio rajonų, taip pat iš Utenos bei Šiaulių regionų. Šiuo metu ligoninė turi 1000 lovų. Ligoninės plotas užima 6,5 ha.
