24/12/2018
Iron metabolism
بداية حابب أقول كلمة مهمة ألا وهي إن الحديد يأكل ويحمل ويخزن علي هيئة ferric ثلاثي التكافؤ
ويتحرك عبر الأبواب داخل الخلايا ويكون الهيموجلوبين في صورة ferrus ثنائي التكافؤ
بداية الحديد اللي في جسمنا له ثلاث مصادر
1_ absorption from intestine
2_ from reticuloedothelial cells (REC) from old RBCs
3_ from liver from stored ferritin
ايه فائدة الحديد في الجسم
1_ Form Hb, myoglobin and ferritin
2_ essential for integrity of epithelial cells
3_ enter in the structural of many enzymes as cytochromes, catalase and cyclooxygenase
________________________________________
Absorption :
امتصاصه عن طريق ال GIT
بيأكل في صورة ferric يتحول لحديد ثنائي عن طريق
VIT C, gastric HCL, and duodenal cytochrome transporter b ( Dcytb).
بعد كده يدخل ال
mucosal cells of the duodenum
عن طريق بوابة
Divalent metal transporter 1 (DMT1)
In DMT1 also Mn,Co,Cu,and Zn.
ثم يخرج للدم عن طريق بوابة ال
ferroportin
ويتحول مرة أخري لحديد ثلاثي التكافؤ عن طريق
hephaestin
وينتقل لل
transferrin
اللي هيحمله في الدم
كده يبقي الحديد محمول علي ال transferrin في الدم، معظمه بيذهب لل BM ويكون RBCs
ممكن يروح للكبد ويتخزن فيها علي هيئة
Ferritin in ferric state
في liver
الحديد المخزن في صورة ferritin قد ينزل الدم لل transferrin عن طريق بوابة ferroportin، ينزل علي هيئة Ferric
في REC
الحديد الناتج من old RBCs ينتج في صورة ferrus إما يتخزن ل ferritin في REC متحولا ل ferric ب
ferroxidase
أو ينزل الدم لل transferrin متحولا لferric بال
ceruoplasmin
ينزل للدم عن طريق بوابة ال ferroportin
لاحظ كلمة مهمة جدا وهي أن الحديد ينزل الدم عن طريق
Ferroportin gate
Fe Absorbed from intestine to blood through ferroportin gate
Fe released from it's storage in liver to blood through ferroportin gate
Fe released from catabolism of RBCs in RES to blood through ferroportin gate
ال hepcidine بقي وده بروتين يخرج من الكبد بيقفل هذه البوابات وبالتالي يقلل الحديد في الدم
___________________________
transport :
الحديد الذي وصل للدم يحمل علي transferrin
ال transferrin ده بروتين بيحمل الحديد في الدم هو من عيلة ال B globulin لو الحديد زاد يقل ولو الحديد قل يزيد حتي يتمكن من عمل تنظيم لامتصاص الحديد لذا هو بيتناسب عكسيا مع الحديد
After transport :
بعد تحميل الحديد علي ال transferrin يروح لمكانين :
1_ يروح لجميع الخلايا وأهمها بالطبع ال
Normoblast
يتحد مع
transferrin receptors
ويقوم مدخل الحديد لداخل الخلايا.
الخلايا تصنع ال protoporphin من ال
glycine and succinyle COA
باستخدام اهم انزيم
ALA synthase
يتحد الحديد مع
protoporphin
ويتكون ال
Haem
الHaem يتحد مع ال globin ويتكون ال Hb
2_ أو يخزن الحديد علي صورة ferritin في صورة حديد ثلاثي في الكبد وغيره
طبعا اللي بيعمل regulations هل هيستخدم الحديد أم يخزن ؟ هو ال iron status عن طريق
mechanism
معين هقوله بس ما تشغلشي بالك بيه
Iron overload ➡ degrade iron regulatory proteins 2 ( IRP2) and make IRP1 bind to 2Fe2S cluster that act as aconitase ➡not RNA binding protein ➡No binding to Iron Responsive Elements on mRNA of ( TFR1_ALA synthase _ ferritin) ➡
1 _ downregulation of transferrin receptor
1 (TFR1) ➡ ⬇iron uptake
2_ dowenregulation ALAsynthase ➡
⬇protoporphin ➡ ⬇ iron utilization
3_ upregulation of ferritin ➡ ⬆ferritin ➡
⬆ iron stores
والعكس صحيح طبعا
مش مهمة الحتة دي لكن أنا عاوز أوصل لشيء مهم
وهو ان زيادة الحديد في الدم وبالتالي زيادته داخل الخلية يقلل من امتصاص الخلايا للحديد واستخدامه لتكوين ال Hb ويزيد من تخزين الحديد علي هيئة ferritin
وفي المقابل نقص الحديد في الدم وبالتالي نقصه داخل الخلايا يؤدي إلي زيادة امتصاص الخلايا للحديد واستخدامه لتكوين ال Hb ويقلل من تخزينه علي هيئة ferritin
_________________________________________
Regulation of iron metabolism:
ال regulation بيتم عن طريق مركب بيسمي
hepcidine
المركب ده لو زاد بيقل الحديد في الدم ولو قل بيزيد الحديد في الدم
بداية نعرف ايه اللي بيزوده وايه اللي بينقصه ثم بعد ذلك نعرف ال mechanism.
Factor affecting hepcidine
1_ iron states ( See later)
طبعا كل مازاد الحديد هيزيد ال hepcidine زي ما سيذكر لاحقا ان شاء الله.
2_ rate of erythropoietin ➡upregulation of hepcidine through GDF15
طبعا كل مازادت عملية تكوين كرات الدم الحمراء كل وزادت يحصل لها
Feedback inhibition by increasing hepcidine.
3_ hypoxia ➡ direct dowen regulation of hepcidine through HIF/VHL pathway
علشان نزود الحديد وكرات الدم الحمراء.
4_ inflammation ➡ direct upregulation of hepcidine through IL6 and STAT3
الكلام ده مهم جدا :
تعالوا نشوف ازاي زيادة الحديد هيزيد ال hepcidine اللي بدوره هيقلل امتصاص الحديد
Iron overload ➡ hold with transferrin receptor 1 (TFR1) ➡ displace HFE from TFR1 ➡HFE hold to TFR2 that hold to HGA homojuveline ➡this co-receptors enhance Bone Morphogenic Protein (BMP) to bind to it's receptor➡ phosphorylate SMAD 1,4,5,8 ➡ upregulation HAMP gene ➡ ⬆ hepcidine
يعني ببساطة
⬆Fe ➡ ⬆ Co transport of HFE protein with TFR2 with HGA homojuveline ➡ ⬆ enhance hepcidine gene expression ➡ ⬆ hepcidine
Increased Hepcidine ➡ destruct ferroportin gate in intestine, RES and liver ➡ ⬇iron absorption from intestine, RES and liver ➡ ⬇ Serum iron
والعكس صحيح
⬇Fe ➡ ⬇ Co transport of HFE protein with TFR2 with HGA homojuveline ➡ inhibit hepcidine gene expression ➡ ⬇ hepcidine
Decreased Hepcidine ➡ ⬆ ferroportin gate in intestine, RES and liver ➡ ⬆iron absorption from intestine, RES and liver ➡ ⬆ Serum iron
طبعا فيه بعض الحاجات الأخري اللي بتأثر في امتصاص الحديد
زي مثلا حاجات بتقلل امتصاصه مثل
Tannic, phosphate, phytate oxalate and organic ions,.....
الحاجات اللي بتزود امتصاص الحديد
Vit C, sugar,haem iron and inorganic ions,...
_________________________________________
يبقي كل ما بيزيد الحديد يحصل مسار معين يخرج ال hepcidin يقلل امتصاص الحديد
لو حصل طفرة في هذا المسار مثل
Mutation in HFE gene or transferrin receptor 2 or homojuveline ➡
مش هيتكون ال hepcidine
dowenregulation of hepcidine
وبالتالي هيحصل امتصاص للحديد كثير من ال
intestine, macrophage, liver
ويحصل iron overload
ويحدث مرض شهير جدا هو
Hemochromatosis
فيه انزيم اسمه ال MATRIPTASE الانزيم ده
serine proteolytic
بيعمل
proteolysis to the HGA homojuvenil
يمنع تكوين ال hepcidine يقوم يزيد الحديد
لو حصل
mutation to the MATRIPTASE ➡ upregulation to the homojuveline ➡ upregulation of hepcidine ➡ iron refractory iron deficiency anaemia
علاجه IV iron with poor response
منقول