14/08/2018
PSYCHIATRISCHE SYMPTOMEN BIJ LUPUSPATIENTEN ZIJN ONTSTEKING GEBONDEN
Ongeveer 75 procent van de mensen met systemische lupus erythematodes - een ongeneeslijke auto-immuunziekte die algemeen bekend staat als lupus - ervaart neuropsychiatrische symptomen, zoals angst, depressie en toevallen. Maar tot nu toe is het mechanisme achter deze link onduidelijk gebleven.
Onderzoekers van het Boston Children's Hospital ondekte een mechanisme dat ontsteking rechtstreeks linkt aan een geestesziekte. De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, belichten het verband tussen lupus en geestesziekte en kunnen wijzen op een mogelijk nieuw geneesmiddel voor de bescherming van de hersenen tegen de neuropsychiatrische effecten van lupus en andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS).
"Over het algemeen hebben lupuspatiënten vaak een breed scala aan neuropsychiatrische symptomen, waaronder angst, depressie, hoofdpijn, toevallen, zelfs psychose," zei eerste auteur Allison Bialas, Ph.D. "Maar hun oorzaak is niet duidelijk - lange tijd werd het niet eens gewaardeerd dat dit symptomen van de ziekte waren."
Lupus zorgt ervoor dat het immuunsysteem de weefsels en organen van het lichaam aanvalt. Dit signaleert de witte bloedcellen van het lichaam om type 1 interferon-alfa vrij te maken, een klein cytokine-eiwit dat fungeert als een alarm, wat resulteert in een lawine van extra immuunactiviteit omdat het zich bindt aan receptoren in verschillende weefsels. Tot nu toe werd echter gedacht dat deze circulerende cytokinen niet in staat waren door de bloed-hersenbarrière te komen, het zeer selectieve membraan dat de overdracht van materialen regelt tussen circulerend bloed en de vloeistoffen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
"Er waren geen aanwijzingen dat type 1 interferon in de hersenen kon komen en daar immuunresponsen veroorzaakten," zei de Michael Carroll, Ph.D., senior auteur van de studie en een professor in kindergeneeskunde aan de Harvard Medical School. Hij en onderzoekscollega Bialas maken deel uit van het Boston Children's Program in Cellular and Molecular Medicine.
Tijdens het werken met een muismodel, was het onderzoeksteam tamelijk verrast om te ontdekken dat voldoende interferon-alfa inderdaad door de bloed-hersenbarrière leek te dringen om veranderingen in de hersenen te veroorzaken. Eenmaal door de barrière gingen de microglia - de immuunafweercellen van het CZS - in de aanvalsmodus op de neurale synapsen van de hersenen. Hierdoor gingen synapsen verloren in de frontale cortex. "We hebben een mechanisme gevonden dat ontstekingen rechtstreeks koppelt aan geestesziekten," zei Carroll.
"Deze ontdekking heeft enorme gevolgen voor een reeks ziekten van het centrale zenuwstelsel."
De onderzoekers gingen na of ze het verlies van synaps konden verminderen door een medicijn toe te dienen dat de interferon-alfa-receptor blokkeert, een anti-IFNAR genoemd. Ze ontdekten inderdaad dat anti-IFNAR neuroprotectieve effecten leek te hebben bij muizen met lupus, waardoor synapsverliezen werden voorkomen in vergelijking met muizen die het medicijn niet kregen. Bovendien merkten ze op dat muizen die werden behandeld met anti-IFNAR een vermindering van gedragstekens hadden die verband hielden met psychische aandoeningen zoals angst en cognitieve gebreken.
Hoewel er meer onderzoek nodig is om precies te bepalen hoe interferon-alfa de bloed-hersenbarrière passeert, vormen de nieuwe bevindingen een basis voor toekomstige klinische studies om de effecten van anti-IFNAR-geneesmiddelen op CNS-lupus en andere CZS-ziekten te onderzoeken. Eén zo'n anti-IFNAR, anifrolumab, wordt momenteel geëvalueerd in een fase 3 humane klinische studie voor de behandeling van andere aspecten van lupus.
"We hebben microglia-disfunctie gezien bij andere ziekten zoals schizofrenie, en dus kunnen we nu lupus verbinden met andere CZS-ziektes," zei Bialas.
"CNS-lupus is niet zomaar een ongedefinieerd cluster van neuropsychiatrische symptomen, het is een echte hersenziekte en het is iets dat we mogelijk kunnen behandelen."
De implicaties gaan veel verder dan lupus, omdat ontstekingen zoveel ziekten en aandoeningen ondersteunen, van Alzheimer tot virale infectie tot chronische stress.
"Gaan er (tot op zekere hoogte) synapsen verloren?" Sugereert Carroll.
Zijn team is van plan er achter te komen.
Bron: Boston Children's Hospital.
