01/09/2020
UKŁAD LIMFATYCZNY I JEGO FUNKCJA W NIEFARMAKOLOGICZNYM LECZENIU RZS
Abstrakt: Reumatyczne zapalenie stawów jest jednym z najczęściej badanych chorób autoimmunologicznych, dotykających 0,5-1% społeczeństwa, którego oznaką jest symetryczne zapalenie wielostawowe (1). W roku 1896 po raz pierwszy opisano powiększenie węzłów chłonnych w RZS (2), jednak dopiero od niedawna badane są specyficzne markery układu limfatycznego i rola jaką układ limfatyczny może odgrywać w leczeniu choroby. Zrozumienie roli dysfunkcji układu limfatycznego w chorobach autoimmunologicznych przyczyniło się do bliższego zbadania sposobów na usprawnienie działania i leczenia choroby. Obecnie prowadzone są badania nad terapią celowaną molekularnie jako nowe możliwości terapii (3). Zabiegi manualne jako kontrast do podejścia farmakologicznego, usprawniają przepływ limfy w chorobach autoimmunologicznych, prowadząc do szybszej i skuteczniejszej wymiany płynów w stanie zapalnym. Manualny drenaż limfatyczny (MDL) stosowany jest przede wszystkim jako forma terapii przeciwobrzękowej i polega na powolnym i tkankowi płytkim przesuwaniu limfy w kierunku uaktywnianych węzłów chłonnych (2). MDL skutecznie usuwa obrzęk i usprawnia przepływ limfatyczny, jak zaobserwowano m.in. u pacjentów z twardziną układową (4). U pacjentów z reumatycznym zapaleniem stawów (RZS) układ limfatyczny odgrywa zasadniczą rolę.
Charakterystyka: W odpowiedzi na zapalenie komórek maziowych, limfa przechodzi „fazę rozbudowy” w celu zwiększenia objętości i usunięcia pozostałości komórek stanu zapalnego w miejscu występowania - poprzez limfangiogenezę (5), lub częstotliwość skurczu naczyń limfatycznych (6). Proces ten jest istotny w punktu widzenia rozwiązania stanu zapalnego, jeśli faza rozbudowy jest zatrzymana poprzez inhibicję limfangiogenezy - stan zapalny utrzymuje się jako przewlekły i rozwija kliniczne zapalenie mazi stawowej (7). Poza zmianami w naczyniach limfatycznych, drenujące węzły limfatyczne również przechodzą fazę rozbudowy (6, 8), spowodowany przez zwiększenie objętości i ciśnienia płynu wewnątrz naczyń aferentnych (8), limfangiogenezę wewnątrz-węzłową (8) i przenikaniem rzadkiego podtypu komórek IgM+CD23+CD21hiCD1dhi oraz B, znajdujących nie w węzłach objętych stanem zapalnym (znanych również jako komórki Bin (9). O ile usunięcie nadmiaru pozostałości stanu zapalnego jest istotne dla rozwiązania fazy ostrej, tak komórki śródbłonka limfatycznego (ang. Lymphatic Endothelial Cells) oraz mięśniowe komórki limfatyczne ulegają procesom katabolicznym - powodując ich uszkodzenia, zarówno w aferentnych naczyniach limfatycznych, jaki i w drenujących węzłach (10). Jako rezultat ciągłego stresu dla układu limfatycznego, wchodzi on w „fazę zapadania”, gdzie układ odprowadzania limfy staje nie miejscowo niewydolny, w rezultacie nie jest w stanie skutecznie odprowadzać płynu z objętej stanem zapalnym mazi stawowej (7, 8). Naczynia limfatyczne zostają zniszczone, mają liczne przecieki i obniżoną kurczliwość, co prowadzi do zastojów płynu stanu zapalnego w stawach i aferentnych naczyniach limfatycznych (7, 10, 11). Proces sterowany jest przez różne czynniki tj. cytokiny zapalne w naczyniach uruchamiające syntezę tlenku azotu (NOS) w komórkach śródbłonka limfatycznego. Tlenek azotu (NO) jest ważnym mediatorem skurczu naczyń limfatycznych i jego zwiększona lokalna produkcja znosi aktywność śródbłonka do skurczu naczyń limfatycznych. Bardzo ważnym i skutecznym elementem terapii w leczeniu RZS jest inhibicja TNF (ang. Tumor Necrosis Factor), oraz terapia anty-CD20, które również udowodniły mieć korzystny efekt na przepływ limfatyczny. Według Bouta (11) obserwacja komórek Bin pozwoliła śledzić sposób w jaki blokują przepływ , zagęszczając nie i czopując w zatokach limfatycznych. Zaobserwowano, że inhibicja TNF przywraca kurczliwość naczyń limfatycznych (10), a terapia anty-CD20 (np. Rituximab) opróżnia komórki Bin z zatok limfatycznych, wspomagając tym samym przepływ limfatyczny.
Wnioski:
Rola układu limfatycznego w chorobach autoimmunologicznych nie została jeszcze dostatecznie poznana, natomiast istniejące dowody, zwłaszcza w odniesieniu do RZS, sugerują dysfunkcję układu limfatycznego i potrzebę manualnego usprawniania przepływu chłonki w celu usprawniania przebiegu choroby. Potrzeba podjąć kolejne badania nad konsekwencjami dysfunkcjonalnego przepływu limfatycznego, a także na zmianach w bezpośrednim wpływie naczyń limfatycznych i LEC na wrodzone i adaptacyjne komórki odpornościowe, które powinny dostarczyć wglądu w to, jak najlepiej celować w układ limfatyczny w autoimmunologicznych chorobach reumatycznych.
ZAPRASZAM DO KONTAKTU W CELU UMÓWIENIA WIZYTY I PRZEPROWADZENIA MDL
Referencje:
1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. (2010) 376:1094–108. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60826-4
2. Robertson MD, Hart FD, White WF, Nuki G, Boardman PL. Rheumatoid lymphadenopathy. Ann Rheum Dis. (1968) 27:253–60. doi: 10.1136/ard.27.3.253
3. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO III, et al. Targeting lymphatic function as a novel therapeutic intervention for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14:94–106. doi: 10.1038/nrrheum.2017.205
4. Bongi SM, Del Rosso A, Passalacqua M, Miccio S, Cerinic MM. Manual lymph drainage improving upper extremity edema and hand function in patients with systemic sclerosis in edematous phase. Arthritis Care Res. (2011) 63:1134–41. doi: 10.1002/acr.20487
5. Li J, Zhou Q, Wood RW, Kuzin I, Bottaro A, Ritchlin CT, et al. CD23(+)/CD21(hi) B-cell translocation and ipsilateral lymph node collapse is associated with asymmetric arthritic flare in TNF-Tg mice. Arthritis Res Ther. (2011) 13:R138. doi: 10.1186/ar3452
6. Zhou Q, Wood R, Schwarz EM, Wang YJ, Xing L. Near-infrared lymphatic imaging demonstrates the dynamics of lymph flow and lymphangiogenesis during the acute versus chronic phases of arthritis in mice. Arthritis Rheum. (2010) 62:1881–9. doi: 10.1002/art.27464
7. Guo R, Zhou Q, Proulx ST, Wood R, Ji RC, Ritchlin CT, et al. Inhibition of lymphangiogenesis and lymphatic drainage via vascular endothelial growth factor receptor 3 blockade increases the severity of inflammation in a mouse model of chronic inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. (2009) 60:2666–76. doi: 10.1002/art.24764
8. Proulx ST, Kwok E, You Z, Beck CA, Shealy DJ, Ritchlin CT, et al. MRI and quantification of draining lymph node function in inflammatory arthritis. Ann N Y Acad Sci. (2007) 1117:106–23. doi: 10.1196/annals.1402.016
9. Li J, Kuzin I, Moshkani S, Proulx ST, Xing L, Skrombolas D, et al. Expanded CD23(+)/CD21(hi) B cells in inflamed lymph nodes are associated with the onset of inflammatory-erosive arthritis in TNF-transgenic mice and are targets of anti-CD20 therapy. J Immunol. (2010) 184:6142–50. doi: 10.4049/jimmunol.0903489, Moshkani S, Kuzin II, Adewale F, Jansson J, Sanz I, Schwarz EM, et al. CD23+ CD21(high) CD1d(high) B cells in inflamed lymph nodes are a locally differentiated population with increased antigen capture and activation potential. J Immunol. (2012) 188:5944–53. doi: 10.4049/jimmunol.1103071
10. Bouta EM, Kuzin I, de Mesy Bentley K, Wood RW, Rahimi H, Ji RC, et al. Brief report: treatment of tumor necrosis factor-transgenic mice with anti-tumor necrosis factor restores lymphatic contractions, repairs lymphatic vessels, and may increase monocyte/macrophage egress. Arthritis Rheumatol. (2017) 69:1187–93. doi: 10.1002/art.40047
11. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO III, et al. Targeting lymphatic function as a novel therapeutic intervention for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14:94–106. doi: 10.1038/nrrheum.2017.205