09/09/2025
Endomerioza si Sistemul imun defect
Când era adolescentă și durerea devenea chinuitoare, Katherine „Katie” Burns se târa sub pat și se întindea pe burtă pe podeaua de lemn. Strângea un calculator și făcea probleme de matematică „aleatorie” pentru a se distrage de la sentimentul că niște mâini invizibile îi strângeau uterul ca pe o cârpă. - asa incepe acest articol,
În endometrioză, țesutul asemănător endometrului, mucoasa uterină, care se elimină în fiecare lună în timpul menstruației, crește în afara acestuia, în principal în pelvis. Asta poate duce la dureri intense în timpul menstruației; dureri pelvine cronice; dureri la s*x, defecare sau urinare; și infertilitate: Se estimează că 33% dintre femeile cu această boală sunt infertile.
Dar, deși endometrioza afectează probabil aproximativ una din 10 femei aflate la vârsta reproductivă - aproximativ 190 de milioane la nivel mondial - originile sale rămân neclare, iar singurele tratamente vizează durerea, nu originile bolii. Un motiv este că cercetarea privind endometrioza a fost cronic subfinanțată. Între 2010 și 2024, Institutele Naționale de Sănătate (NIH), cel mai mare finanțator de cercetare medicală din lume, au cheltuit în medie 14,5 milioane de dolari anual - 0,039% din bugetul său mediu pe parcursul acelor ani - studiind boala,
Organizația Mondială a Sănătății și alții estimează prevalența endometriozei la aproximativ 10% dintre femeile și fetele de vârstă reproductivă.
Cercetarea privind endometrioza „este atât de în urmă deoarece afectează femeile.” „Și nu te omoară”, spune Burns. Propria ei căutare de ameliorare s-ar transforma pe neașteptate într-o viață petrecută în laborator, urmărind rădăcinile bolii, ca parte a unui grup de oameni de știință hotărâți, câțiva dintre ei cu endometrioză. Cercetătorii au urmărit de mult rolul hormonilor: estrogenul accelerează creșterea țesutului nonconformist, care adesea rezistă efectelor calmante, anti-creștere ale progesteronului.
Dar Burns și alții și-au îndreptat atenția asupra sistemului imunitar, dezvăluind că acesta nu numai că nu reușește să elimine excrescențele eronate, dar par a fi esențiale pentru stabilirea și dezvoltarea lor, deoarece leziunile devin epicentre ale inflamației cronice, de grad scăzut, care poate afecta întregul corp.
Această durere apare din cauza inflamației și cicatricilor din interiorul și din jurul leziunilor de endometrioză și din cauza nervilor care le infiltrează. Majoritatea leziunilor sunt superficiale, crescând pe membrana peritoneală, care căptușește pereții pelvisului, învelește ovarele și trompele uterine și acoperă părți ale ureterelor, vezicii urinare și intestinului. Ovarele sunt o localizare comună, iar aici leziunile se pot dezvolta în chisturi mari numite endometrioame. Țesutul aberant poate ajunge, de asemenea, adânc în pereții musculari ai intestinului, vezicii urinare și vaginului. Și afectează în mod obișnuit anumite ligamente care mențin uterul la locul său. În cazuri rare, acesta colonizează diafragma, ficatul, cavitatea toracică sau plămânii, ceea ce poate determina persoanele să tușească cu sânge sau să rămână fără suflu atunci când un plămân se prăbușește.
Ca mulți alții cu endometrioză, Burns a fost dezamăgită de puținele opțiuni de tratament. Pilulele contraceptive standard care combină o versiune sintetică de estrogen cu progesteronul, un analog al progesteronului, sunt un tratament de primă linie care reduce producția naturală de estrogen pentru a ameliora durerea. Dar acestea i-au provocat dureri de cap intolerabile și sâni balonați și dureroși. (dincolo de potențialele efecte secundare, o astfel de terapie este, de asemenea, un eșec pentru cele care încearcă să rămână însărcinate.) Alte terapii pe bază de hormoni vin cu propriile lor pericole, inclusiv bufeuri, transpirații nocturne și, în cazul utilizării prelungite, subțierea oaselor.
Nici intervenția chirurgicală nu a fost un panaceu. Încă necesară pentru un diagnostic ferm al endometriozei, aceasta poate ameliora și simptomele prin îndepărtarea leziunilor, deși acestea pot fi extrem de dificil de detectat, iar chirurgii mai puțin experimentați le trec în mod obișnuit cu vederea. Chiar și după îndepărtări curate, boala recidivează adesea.
Din fericire, Burns a găsit un medic care a ajutat-o să persiste cu un tratament nechirurgical pe care a constatat că îl poate tolera, după ce a depășit spasmele uterine pe care le-a provocat inițial: un dispozitiv intrauterin care eliberează progestin, care atenuează inflamația, suprimă producția de estrogen care determină boala și, în unele cazuri, poate inhiba creșterea leziunilor. Mai important, spune Burns, a luat legătura cu un terapeut specializat în planșeul pelvin a cărui muncă săptămânală a început să elibereze încordarea musculară și să-i „dezlipească” interiorul.
Pentru prima dată de când avea 10 sau 11 ani, Burns și-a evaluat durerea cu doi sau trei pe o scară de la 10, în loc de șase sau șapte, cât a fost de ani de zile. Și pentru prima dată după tot atâta timp, a început să socializeze, pentru că nu se temea că durerea ar putea să-și anuleze planurile în ultimul moment. S-a dus la Wicked. S-a plimbat cu prietenii. Acum se putea apleca fără o durere paralizantă, așa că a plantat dovlecei, busuioc, roșii și vinca în grădina casei sale. Și a început să facă știință fără să se simtă atât de afectată de boală.
Pentru finanțarea endometriozei, oamenii de știință au publicat primul sistem de clasificare moleculară a bolii și un set de standarde mult necesar pentru biobancarea probelor de endometrioză; astăzi, 66 de centre din 24 de țări au stocat peste 10.000 de probe. Unii oameni de știință au început să identifice rolurile mai multor gene în această afecțiune. Se crede că aproximativ 50% din riscul de boală este moștenit, deși locurile genetice identificate până acum au doar contribuții mici. (Factorii declanșatori de mediu, inclusiv substanțele chimice și dieta, pot juca, de asemenea, un rol cauzal, deși sunt necesare mai multe cercetări.)
Separat, mai multe echipe au început să evidențieze cât de disfuncțional era sistemul imunitar la persoanele cu endometrioză, folosind sângele și lichidul peritoneal al pacientelor, care scaldă organele pelvine și abdominale. Studiile au arătat deja că numărul și potența celulelor ucigașe naturale, o clasă importantă de celule imune înnăscute care recunosc și distrug celulele eronate, erau reduse la paciente. Acum, noi lucrări au descoperit că aceste celule ucigașe naturale aveau puțini receptori activatori și mulți inhibitori și nu reușeau să elibereze substanțe chimice cheie care distrug celulele.
Neutrofilele, un alt set de celule imune care sunt de obicei primele care se adună în țesuturi străine, le înghit și le elimină, păreau, de asemenea, să funcționeze defectuos. Studiile de laborator au sugerat că ceva în lichidul peritoneal al pacientelor a indus neutrofilele să pompeze cantități excesive de factor de creștere VEGF, care promovează creșterea vaselor de sânge și ar putea ajuta leziunile să își stabilească propriile rezerve de sânge. Și neutrofilele nu au reușit să moară la timp, secretând în schimb substanțe chimice care, în organism, ar atrage și mai mult din ele însele către o leziune.
În cele din urmă, o mulțime de descoperiri implica o a treia clasă de celule imune înnăscute, macrofagele care ar trebui să se adune la fața locului la scurt timp după neutrofile pentru a aspira țesutul nedorit. În lichidul peritoneal al femeilor cu endometrioză, macrofagele nu numai că nu reușeau să absoarbă resturile menstruale, dar secretau în mod activ molecule inflamatorii care promovau creșterea vaselor de sânge și trimiteau semnale de supraviețuire celulelor nonconformiste.
Dezvoltând modelul murin al lui Burns, biologul reproductiv Erin Greaves, pe atunci la Universitatea din Edinburgh, a explorat rolul macrofagelor prin administrarea de estrogen și progesteron rozătoarelor pentru a declanșa menstruația artificială. Greaves, acum la Universitatea din Warwick, a introdus țesut prelevat din „menstruația” unui șoarece în altul, urmărind macrofagele rezidente și arătând că acestea contribuie la formarea leziunilor - prima dovadă cauzală că celulele imune din menstruație joacă un rol în stabilirea leziunilor.
Lucrarea, publicată în Endocrinology în 2017, a sugerat că dezvoltarea leziunilor depinde inițial de celulele imune, înainte ca estrogenul să înceapă să o stimuleze. Acest model în două etape a răspuns la o întrebare născută din propria experiență a lui Burns: De ce sunt uneori ineficiente terapiile care manipulează estrogenul?
Rezultatele „au arătat că sistemul imunitar este de o importanță critică pentru stabilirea leziunilor peritoneale”, spune James Segars, medic obstetrician-ginecolog și cercetător în endometrioză la Facultatea de Medicină a Universității Johns Hopkins. „Este corect. Este cu adevărat important.” (Segars, care se descrie ca un „mare fan” al lui Burns, a făcut parte din echipa ei chirurgicală în timpul unei operații care a făcut parte din studiul NIH privind raloxifenul în 2004 și a făcut lobby pe lângă Burns pentru finanțarea endometriozei pe Capitol Hill.)
Burns nu a fost prima care a căutat informații despre efluentul menstrual (EM) - așa-numit deoarece conține mult mai mult decât simplu sânge, inclusiv fragmente de țesut endometrial, și are o compoziție distinct diferită de sângele periferic. Oamenii de știință care conduc un proiect numit Research OutSmarts Endometriosis (ROSE) au fost pionierii studiului EM, colectat în mare parte în cupe menstruale,
Rezultatele lor au arătat diferențe între probele de la participanții cu și fără boală, care indică potențiale teste de diagnostic neinvazive. Secvențierea lor unicelulară, de exemplu, a dezvăluit că celulele natural killer au fost dramatic epuizate în endometrioza endometrială (EM) a persoanelor cu endometrioză, reflectând descoperirile anterioare din lichidul peritoneal.
Amber Seecoomar, coordonatoare de cercetare clinică a studiului Research OutSmarts Endometriosis de la Institutele Feinstein pentru Cercetări Medicale, unde oamenii de știință încearcă să dezvolte un test de diagnostic pentru endometrioză folosind fluidul menstrual M. WADMAN/SCIENCE
„Există ceva de descoperit aici, iar noi am demonstrat deja acest lucru în date”, spune coordonatoarea de cercetare clinică a studiului ROSE, Amber Seecoomar. „Dacă am putea crea cu adevărat un instrument de screening sau de diagnostic, am putea schimba mii de vieți.”
În 2020, echipa lui Burns a început munca minuțioasă de a studia neutrofilele din probele de endometrioză. Comparativ cu neutrofilele din sângele periferic, aceste celule au o durată de viață și mai scurtă și sunt fragile, predispuse la explozie în timpul centrifugării sau la cedarea la coloranți și soluții tampon.
Rezultatele, publicate în JCI Insight în ianuarie, au relevat anomalii în endometrioză colectate de la femeile cu endometrioză în prima zi a menstruației, indicând faptul că aberațiile au fost prezente din momentul în care fluxul retrograd a intrat în cavitatea peritoneală. Probele de endometrioză au prezentat proporții mai mari de neutrofile care promovează creșterea vaselor de sânge și de neutrofile mai în vârstă. În mod normal, neutrofilele mor în câteva ore; cele care persistă încurajează inflamația, o stare considerată a fi propice supraviețuirii leziunilor.
Descoperirile legate de imunitate ale lui Burns și ale multor alții nu au condus la niciun tratament aprobat. Dar mai multe studii clinice care vizează sistemul imunitar avansează. O companie chineză numită Hope Medicine a raportat toamna trecută îmbunătățiri semnificative ale durerii la pacienții tratați în timpul unui studiu clinic de fază 2 cu HMI-115, un anticorp care atacă local receptorul de prolactină în leziunile de endometrioză. Prolactina este un hormon care atrage și activează neutrofilele, promovează creșterea vaselor de sânge și activează nervii din leziuni, provocând durere. Un alt anticorp, AMY109, produs de Chugai Pharmaceutical, atacă interleukina-8, o citokină inflamatorie produsă de macrofage și neutrofile atrase la locul țesutului deplasat. Acesta a redus leziunile și cicatricile în studiile pe maimuțe și s-a dovedit a fi sigur și bine tolerat într-un studiu clinic inițial pe oameni. Compania a lansat anul trecut un studiu clinic mai amplu, de fază 2.
Concluziile altor cercetători care nu sunt încă în clinică indică potențialul inhibitorilor punctelor de control, medicamente devenite celebre în imunoterapiile împotriva cancerului, în endometrioză - de exemplu, pentru a restabili capacitatea de ucidere a celulelor naturale. Și o echipă de la Universitatea din Edinburgh se pregătește să lanseze un studiu pilot al unui compus numit nibrozetonă, care vizează macrofagele, îmbunătățind capacitatea lor de a mânca celule și îndepărtându-le de tendințele lor de vindecare a rănilor și de susținere a leziunilor.
Diferența dintre neutrofile este atât de „orbitor de evidentă” încât, dacă se manifestă la un număr mai mare de persoane, ar putea „foarte repede” să devină un test de diagnostic.
Sursa : Driven by the pain of endometriosis, this scientist is uncovering clues to its causes | Science | AAAS
