29/11/2025
Axa intestin–creier–imunitate și fenotipurile comportamentale „autism-like”: o analiză integrativă a dovezilor neuroimune, microbiomice și imunologice
Creșterea diagnosticului de tulburare de spectru autist (TSA) din ultimele două decenii depășește cu mult ritmul schimbărilor genetice populaționale. Mutațiile patogene majore asociate cu autismul sever – precum CHD8, SHANK3, SCN2A sau ADNP – rămân rare și stabile în populație, fiind identificate la un subset limitat de copii cu forme severe, non-regresive de TSA (Satterstrom et al., 2020; De Rubeis et al., 2014). Acest fenomen sugerează că o proporție semnificativă a cazurilor diagnosticate în prezent ar putea reflecta factori non-genetici, incluzând disbioza intestinală, inflamația cronică de grad mic, hiperactivarea imună și sensibilitatea neurochimică, cu efecte asupra neurodezvoltării.
Rolul microbiomului intestinal este intens documentat în literatura de specialitate. Studiile arată că disbioza modifică metabolismul neurotransmițătorilor, permeabilitatea intestinală și semnalizarea imună, influențând astfel comportamentul social, răspunsul la stres și procesarea senzorială (Vuong & Hsiao, 2017; Cryan et al., 2019). Metaboliții bacterieni pot modula activitatea microgliei – celule esențiale în dezvoltarea sinaptică –, iar activarea excesivă a microgliei este corelată cu comportamente de tip „autism-like” în modele animale și la unii copii cu inflamație sistemică (Mattei et al., 2017; Estes & McAllister, 2015).
În ultimul deceniu, s-a conturat o nouă direcție de cercetare care arată că sistemul imunitar joacă un rol esențial în dezvoltarea neurocomportamentală, iar dereglarile sale pot produce fenotipuri comportamentale similare TSA, chiar în absența unor mutații genetice patogene.
Citokine precum IL-6, TNF-α și IL-17A pot traversa bariera hemato-encefalică, modificând plasticitatea sinaptică, neurogeneza și funcția microgliei (Mead & Ashwood, 2015; Choi et al., 2016). Studiile arată că nivelele crescute ale IL-6 sunt asociate cu iritabilitate, regres de limbaj, hiperreactivitate senzorială și comportamente repetitive (Wei et al., 2011). Acest profil poate apărea în alergii, infecții repetate, disbioză sau intoleranțe alimentare – condiții frecvente la copiii cu fenotipuri „autism-like”.
Mastocitele sunt celule-cheie situate la interfața intestin–creier. Când sunt activate excesiv, ele eliberează histamină, triptază, prostaglandine și citokine proinflamatorii, care pot influența tonusul emoțional, anxietatea, somnul și comportamentul social (Theoharides et al., 2016). Mastocitele pot activa direct microglia (Skaper et al., 2014), generând un ciclu de neuroinflamație care se poate manifesta ca evitarea contactului vizual, hipersensibilitate auditivă sau tactilă, iritabilitate severă, tantrumuri și regres tranzitor. Acest tablou este adesea confundat cu TSA, deși etiologia este imunologică, nu neurogenetică.
Unele alele HLA sunt asociate cu răspuns imun exagerat la infecții, predispoziție la autoimunitate, alergii și reacții inflamatorii la proteine alimentare (Kalakonda et al., 2020). La copii cu asemenea profil, inflamația intestinală poate persista, iar axonii nervului vag pot transmite semnale inflamatorii către structuri implicate în reglarea emoțiilor și comportamentului social.
Studiile arată că permeabilitatea intestinală crescută („leaky gut”) favorizează trecerea lipopolizaharidelor bacteriene (LPS) în circulație, ceea ce induce creșterea IL-6, activare microglială și disfuncție dopaminergică și serotoninergică (Besterman & Garbett, 2021). Acești mediatori influențează direct atenția, reglarea emoțională, reacția la frustrare și comportamentele sociale.
O mică proporție dintre copiii cu simptome autism-like prezintă expuneri prenatale la autoanticorpi materni anti-proteine cerebrale fetale, ceea ce poate induce o vulnerabilitate imunologică postnatală (Croen et al., 2017). Această vulnerabilitate nu produce autism permanent, dar poate contribui la un fenotip tranzitor dacă, postnatal, copilul este expus inflamației intestinale, alergiilor sau infecțiilor.
Inflamația cronică de grad mic („low-grade inflammation”) este, de asemenea, un factor central. Copiii cu alergii, atopii, intoleranțe alimentare sau permeabilitate intestinală crescută prezintă niveluri ridicate ale citokinelor proinflamatorii, care pot traversa bariera hemato-encefalică și influența dezvoltarea neuronală (Jyonouchi et al., 2001; Mead & Ashwood, 2015). Inflamația sistemică este asociată cu alterarea limbajului, regres comportamental tranzitor și sensibilitate senzorială – simptome adesea confundate cu TSA.
Întârzierea de limbaj și imaturitatea neuronală timpurie pot amplifica efectele disconfortului intestinal sau ale inflamației asupra comportamentului social. Între 18 luni și 4 ani, creierul este deosebit de vulnerabil la stresul somatic, iar simptome precum evitarea privirii, izolarea, crizele emoționale sau rigiditățile tranzitorii pot reflecta o perturbare temporară, nu un autism structural (Johnson et al., 2015).
Autismul genetic sever se caracterizează prin stabilitate în timp, regres semnificativ, afectare sinaptică profundă și răspuns minim la intervențiile asupra intestinului sau imunității (Sandin et al., 2017). Această distincție susține ideea existenței unei categorii separate: fenotipuri „autism-like” influențate de axa intestin–creier–imunitate, dinamice și adesea reversibile, mai ales când cauza fiziologică este identificată și tratată.
În concluzie, dovezile actuale sugerează că epidemia modernă de TSA nu reflectă o creștere a autismului genetic, ci, în mare măsură, creșterea prevalenței disbiozei, alergiilor, inflamației sistemice și sensibilității neuroimune. Integrarea evaluării microbiomului, inflamației și funcției imune în practica pediatrică poate permite diferențierea între autismul genetic veritabil și fenotipurile tranzitorii „autism-like”, facilitând intervenții mai precise și mai eficiente.
---
📚 Bibliografie (APA 7)
Besterman, A. D., & Garbett, K. A. (2021). Inflammation and the gut-brain axis in autism spectrum disorders. Frontiers in Psychiatry, 12, 753.
Choi, G. B., et al. (2016). The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science, 351(6276), 933–939.
Croen, L. A., et al. (2017). Maternal autoantibodies related to autism spectrum disorder: risk and implications. Biological Psychiatry, 81(5), 402–412.
Cryan, J. F., O’Riordan, K. J., Cowan, C. S. M., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F. S., Boehme, M., … & Dinan, T. G. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiological Reviews, 99(4), 1877–2013.
De Rubeis, S., He, X., Goldberg, A. P., Poultney, C. S., Samocha, K., Cicek, A. E., ... & Buxbaum, J. D. (2014). Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature, 515(7526), 209–215.
Estes, M. L., & McAllister, A. K. (2015). Immune mediators in the brain and peripheral tissues in autism spectrum disorder. Nature Reviews Neuroscience, 16(8), 469–486.
Johnson, M. H., Jones, E. J., & Gliga, T. (2015). Brain adaptation and alternative developmental trajectories. Development and Psychopathology, 27(2), 425–442.
Jyonouchi, H., Sun, S., & Itokazu, N. (2001). Innate immunity associated with inflammatory responses to dietary proteins in children with autism. Journal of Neuroimmunology, 120(1–2), 170–179.
Kalakonda, A., et al. (2020). Human leukocyte antigen associations in neurodevelopmental disorders. Frontiers in Genetics, 11, 888.
Mattei, D., Ivanov, A., Ferrai, C., Jordan, P., Guneykaya, D., Buonfiglioli, A., ... & Prinz, M. (2017). Microglia produce and release cytokines in a PTSD-like model of microglial activation. Nature Neuroscience, 20(2), 259–270.
Mead, J., & Ashwood, P. (2015). Evidence supporting an altered immune response in ASD. Immunology Letters, 163(1), 49–55.
Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., Larsson, H., Hultman, C. M., & Reichenberg, A. (2017). The heritability of autism spectrum disorder. JAMA, 318(12), 1182–1184.
Satterstrom, F. K., Kosmicki, J. A., Wang, J., Breen, M. S., De Rubeis, S., An, J. Y., ... & Neale, B. M. (2020). Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in the neurobiology of autism. Cell, 180(3), 568–584.
Skaper, S. D., Facci, L., & Giusti, P. (2014). Neuroinflammation, mast cells, and glia: dangerous liaisons. The Neuroscientist, 20(5), 445–467.
Theoharides, T. C., Tsilioni, I., Patel, A. B., Doyle, R., & Katsarou-Katsari, A. (2016). Atopic diseases and inflammation of the brain in the pathogenesis of autism spectrum disorder. Translational Psychiatry, 6(6), e844.
Vuong, H. E., & Hsiao, E. Y. (2017). Emerging roles for the gut microbiome in autism spectrum disorder. Biological Psychiatry, 81(5), 411–423.
Wei, H., et al. (2011). IL-6 is increased in the cerebellum of patients with autism. Brain Pathology, 21(3), 323–331.
⚠️ DISCLAIMER
Acest material sintetizează perspective și concluzii bazate pe literatura științifică contemporană din domeniile neuroștiințelor, imunologiei și microbiomului. Analizele și interpretările prezentate reflectă direcțiile actuale din cercetare și sunt aliniate cu publicații academice recenzate. Materialul are rol informativ și conceptual și nu substituie evaluarea clinică individuală, care aparține exclusiv specialiștilor autorizați. Recomandările și implicațiile practice menționate trebuie integrate într-un context medical adecvat și adaptate de către profesioniști calificați.