31/08/2025
2025年08月 醫學新知
主題：手術前後整合性治療階段（perioperative period）以Durvalumab治療胃腺癌與胃食道交界腺癌之療效
(Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer)
摘自：The New England Journal of Medicine, June 14, 2025
編譯：R2吳承泰
指導：血液腫瘤內科 杜政勳醫師
[背景知識]
胃腺癌與胃食道交界腺癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一。儘管根除性手術是可切除之胃腺癌或胃食道交界腺癌患者的主要治療方法，但大多數患者在根除性手術後疾病仍會復發，因此，現行準則建議對IB期或更高期數的疾病進行額外治療。
FLOT4試驗已確立手術前後整合性治療階段 (perioperative period) FLOT (Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, doceTaxel) 化學療法對於局部晚期、可切除之胃腺癌或胃食道交界腺癌的療效。與傳統化學療法 (Epirubicin, Cisplatin加上Fluorouracil或Capecitabine) 相比，FLOT具有更好的整體存活率 (overall survival) 和無病存活率 (disease-free survival)。然而，以FLOT治療的患者復發率仍然很高。
計畫性死亡受體-1抑制劑 (anti-PD L1) 與化學療法之組合療法在治療胃腺癌與胃食道交界腺癌的患者，已顯示出振奮人心的結果，並已被核准用於治療轉移性胃腺癌與胃食道交界腺癌。Durvalumab是一種抗PD L1的抗體，屬於免疫療法的一環，已被核准用於治療多種實體腫瘤 (solid tumor)。
[目標]
本試驗 (MATTERHORN trial) 將評估，在手術前後整合性治療階段FLOT化學療法的基礎上，加上Durvalumab合併治療，是否能改善可切除之胃腺癌或胃食道交界腺癌患者的無事件生存率 (event-free survival)。
[方法]
本試驗是3期、多國、雙盲、隨機、安慰劑之對照試驗 (controlled trial)。 參與者須年滿18歲，且須由病理報告證實為可切除之胃腺癌或胃食道交界腺癌患者(癌症期數為可接受根除手術之第II至IVA期)。此外，參與者在進入臨床試驗前不能接受任何抗腫瘤治療；參與者的日常生活活動能力也不能太差，其Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 的評分須為0或1。若參與者的腫瘤已有腹膜或遠端轉移，或是其病理種類為鱗狀上皮癌 (squamous-cell carcinoma)、腺鱗癌 (adenosquamous-cell carcinoma)或胃腸道基質瘤 (gastrointestinal stromal tumor) 則將被排除在試驗外。
參與者以 1:1的比例隨機分配成兩組:
1. 實驗組:
1.1. 前4個週期: 每四週 (Q4W) 於每個週期的第一天 (Day1) 靜脈注射 (IVD) Durvalumab 1500毫克，再加上每兩週 (Q2W) 於每個週期的第一天 (Day1) 和第十五天 (Day15) 靜脈注射FLOT化療。其中2個週期為手術前治療 (neoadjuvant therapy)，2個週期為手術後治療 (adjuvant therapy)。
1.2. 後10個週期: 每四週於每個週期的第一天靜脈注射Durvalumab 1500毫克。
2. 對照組:
2.1. 前4個週期: 每四週於每個週期的第一天靜脈注射安慰劑 (Placebo) 1500毫克，再加上每兩週於每個週期的第一天和第十五天靜脈注射FLOT化療。其中2個週期為手術前治療，2個週期為手術後治療。
2.2. 後10個週期: 每四週於每個週期的第一天靜脈注射安慰劑1500毫克。
Durvalumab和FLOT的給藥方案可根據治療指引作靈活調整。
在篩選和隨機分組後，參與者開始接受手術前治療，之後則會在接受完最後一劑手術前治療後4至8週接受切除手術。手術後治療則根據每位參與者的恢復期個別調整，起始於手術後4至12週。若參與者在接受完最後一劑手術前治療後，超過8週（56天）才接受切除手術，則會被定義為延遲手術。
治療將持續直到病人撤回知情同意書、確診疾病惡化或復發、出現不可接受的不良反應、病人順從性 (adherence) 不佳，或病人完成12個週期或一年的手術後治療。然而，若病人在手術前治療週期時，確診疾病惡化，且還能接受切除手術的情境下，則能繼續當前的治療。
本試驗的主要結果 (primary endpoint) 為無事件生存期，次要結果 (secondary endpoint) 則包含整體存活期、無病存活期，以及病理完全治療率。個別定義如下:
1. 無事件生存期(率) (event-free survival): 計算期間為參與者在隨機分組後，直到發生一項或以上的下列情境:
1.1. 在手術前治療期間，確診疾病惡化，且無法接受切除手術或須額外接受本試驗協定 (protocol) 以外的治療。
1.2. 在手術後治療期間，確診疾病惡化或復發。
1.3. 手術中其檢體證實疾病惡化或復發。
1.4. 任何原因導致之死亡。
2. 整體存活期(率) (overall survival): 計算期間為參與者在隨機分組後，直到任何原因導致之死亡。
3. 無病存活期(率) (disease-free survival): 計算期間為參與者在手術後第一次評估疾病狀態，直到確診疾病復發，或任何原因導致之死亡。
4. 病理完全治療率 (pathological complete response): 參與者在手術後，原發腫瘤部位無殘存的惡性腫瘤細胞，且手術切除的淋巴結亦無惡性腫瘤細胞之比例。
次群組分析 (subgroup analysis) 將分別以不同的病人基準特徵 (baseline characteristics) 分析主要結果―無事件生存期。
[結果]
從西元2020年11月17日至2022年09月02日，共有1258位參與者被招收至本試驗，分布於20個國家中的147座試驗中心。後共有948位參與者進行隨機分組，其中474位為實驗組，另474位為對照組。在實驗組中，有68.4%的病人為胃腺癌，對照組則為66.7%。兩組中各有19%的病人在亞洲接受治療。詳細的病人基準特徵 (baseline characteristics) 列在表格一。而兩組病人的追蹤期間中位數為31.5個月，四分位距 (interquartile range) 則是26.7個月至36.6個月。
在主要結果，亦即無事件生存率中，實驗組在截至第18個月的比例為73.2%，對照組則為63.6%；截至第24個月實驗組為67.4%，而對照組為58.5%，風險比 (hazard ratio) 為0.71，95%信賴區間 (confidence interval) 為0.58-0.86，P-value1%、胃腺癌與胃食道交界腺癌、ECOG評分為0、非彌漫型 (diffuse) 病理組織型態、以及染色體非高度簡單重複序列不穩定型態 (non-microsatellite instability, non-MSI) 等基礎表徵中，則顯著的優於對照組 (Placebo plus FLOT)。詳見圖表二。
在次要結果―整體存活率中，實驗組在截至第18個月的比例為81.1%，對照組則為77.1%；截至第24個月實驗組為75.7%，而對照組為70.4%，P-value=0.03，實驗組雖有較好的傾向卻未達到統計上顯著差異的標準(P-value1%的病人受益顯著。在台灣，實務中如何挑選受益族群，仍需更多證據決斷。
5.4. 治療週期長、醫療資源需求高: 共需12 個週期的Durvalumab治療，歷時約 1 年，對於資源有限的醫療體系或健保制度是一大負擔。
