不孕症專科醫師 吳孟興

22/07/2024

根據國健署最新人工生殖報告書顯示，進行生殖醫學治療的週期數於五年間成長44%，顯見進行生殖醫學治療的人越來越多。為更加了解不孕患者治療障礙， 輝凌(FERRING Pharm...

18/07/2024

從 FertiQoL 出發：不孕症病人心理評估對懷孕率之影響
講者 | 國立成功大學醫學院附設醫院 吳孟興醫師
Ferring EXCEL Workshop
EXcellence in leading infertility Caring Ecosystem Landscape
會議精華 | 16 May 2024 | 茂盛醫院
不孕症治療中未被滿足的需求
吳孟興醫師首先說明，不孕症治療中的心理健康問題是一個重要的議題，當中包括如何協助個案面對未能成功懷孕的情緒、提供早期流產風險下的心理支持，以及提高失敗後再次接受治療的意願等。無論男性或女性，不孕情況都會帶來不同程度的焦慮和憂鬱1。而不孕症個案要面對的不僅僅是受孕問題，也包括不孕對於生活和人際關係上的影響，這些問題可能會引發一連串壓力、生活品質和生育能力間的惡性循環2。吳醫師特別指出，儘管人工生殖醫療技術日益進步，機構設施逐漸完善，但對於不孕個案情感上的關懷和支持仍顯不足。研究顯示，個案對不孕症治療的感受與人工生殖機構所認知的服務實施程度之間，在十個不同照護面向上皆存在大小不等的落差，當中又以情感支持（emotional support）面向的落差最大；因此建議人工生殖機構應提出持續且具體的作為，以確保不孕症治療是能符合病人的需求3。
從歐洲指引到臺灣現況
實務上可參照2015年歐洲生殖醫學會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）所發布的人工生殖社會心理指引，藉此了解不同治療階段下病人對於社會心理照護需求的資訊，有助不孕症治療團隊辨識需求和協助病人4。對照臺灣現況，目前衛福部國健署於2024年五月提出《人工生殖法》修訂草案，正進行討論與推動修法當中。而國健署也委託台灣生殖醫學會進行了一項研究，由成大醫院團隊執行，其計畫目標是建立適合不孕夫妻於治療期間的身心壓力評估模式，並適時提供心理支持服務。
藉由國健署委託研究的方向來了解心理評估在不孕治療中的角色
成大醫院團隊採用一項國際驗證過的生育生活品質量表（fertility quality of life tool，FertiQoL）來評估不孕症個案的心理壓力。FertiQoL是由英國學者Jacky Boivin所編製，於國際上已被廣泛使用，具多國語言版本，包括成大醫院團隊協助翻譯的繁體中文版可供國人使用；FertiQoL包含2項基本問題以及34項涵蓋核心領域和治療領域的問題；初診個案只需填寫核心領域問題，已接受過不孕症治療的個案則需填寫治療領域部分問題，以評估個案對於治療的意見5。
先前2020 年一項臺灣本土研究結果已證實，FertiQoL 分數與懷孕結果（即持續懷孕和活產）呈顯著正相關。FertiQoL 情緒領域分數每改善增加一個單位，持續懷孕的機率則增加2.4%（p0.4。
成大醫院團隊發現男性和女性在不同不孕症治療階段的心理壓力存有差異。例如，男性在取精過程中，其焦慮程度最高，而女性則是在植入胚胎過程中，其憂鬱程度最高。至於具有臨床意義的FertiQoL 閾值設定，目前國際上尚無共識，但可參考2023 年一項文獻回顧，分析結果包括在荷蘭和土耳其族群研究提到FertiQoL 分數

16/11/2021

婦泌同心，夫妻一起好孕

成功大學附設醫院泌尿部男性生殖科鄭裕生醫師

2021年美國生殖醫學年會(ASRM)實體會議在美國東岸巴爾的摩舉行，這是全球從事人類生殖醫學的專業人員進行學術充電最好的學術饗宴。個人服務台南成大醫學中心，專長在男性不孕領域，今年ASRM會議有一個主題特別談及 Integrating the Reproductive Urologist within the Modern ART Practice，由兩個從事男性生殖的泌尿科醫師(Dr. Tanrikut and Dr. Masson)和另一名資深專精ART的婦產科醫師(Dr. Toth)，三人一同進行一個小時的專家意見討論，自然引發我的關注，除此之外，美國紐約康奈爾醫學中心的Marc Goldstein，是全球開展顯微手術治療男性不孕的先驅，這次在ASRM更有一場專題演講，講題是” Compelling Evidence that Collaboration with Qualified Male Reproductive Urologists Improves ART Outcomes” ，Goldstein教授引經據典，告訴所有的男性生殖專家和婦女不孕專家應該是合作，不是競爭。這個觀念，隨著對於男性造精功能更多的理解搭配近來更多研究成果，愈來愈受到重視，個人整理如下跟各位同道分享。

傳統的不孕症評估，往往專注在女性的受孕力，有時不免忽略男性的部分而錯失治療的先機。事實上，在泌尿科的診間，我們會對患者進行詳盡的病史詢問，包含過往的懷孕史、疾病史、藥物史、手術史、性功能或性慾的狀況、酒精等物質的使用，以及生殖系統相關的症狀。身體的理學檢查也會仔細的評估體態、第二性徵的發育、是否有精索靜脈曲張、睪丸、陰莖、輸精管及射精管的發育是否異常。精液分析、陰囊超音波，賀爾蒙檢測通常會安排。特殊如染色體檢查和精子DNA碎片的比率，根據醫師判斷安排。經過一系列的檢查後，根據患者的診斷及臨床狀況再討論是否要使用藥物治療或是建議手術治療及是否應該搭配人工生殖技術的輔助。

最近美國大數據資料研究顯示，不孕症的男性患者有明顯較高的睪丸癌及基因異常的機率，如果未經過適當的評估就無法早期診斷。目前已知會導致男性不孕症的原因常見的有先天的染色體疾病、癌症、精道阻塞、生殖道感染、靜脈精索曲張。靜脈精索曲張，除了在生殖年齡可能導致精蟲品質異常進而使女伴受孕困難，若未經過適當的治療，時間一久還可能會導致患側睪丸萎縮，讓男性活力減退、性慾降低、性功能障礙、骨質疏鬆，提早進入男性更年期。最近我們已經可以偵測精蟲的DNA受損狀況(Sperm DNA fragmentation)，目前許多研究相繼指出精索靜脈曲張，是造成精蟲的DNA碎片化的原因之一，精子DNA碎片的比率(DNA fragmentation index)如果過高，即使自然受孕或依靠人工生殖的技術懷孕，之後流產機率仍高，讓夫妻兩人在助孕的過程吃盡苦頭，怨天怨地甚至怨醫師。精索靜脈曲張是解剖學上的異常，利用顯微手術仔細去除這些異常靜脈，證據顯示可以降低精子DNA碎片的比率，改善精子品質，增加成功受孕機會。

台灣近來結婚年齡愈來愈延後，新生兒出生率愈來愈低，是不爭的事實! 過往針對不孕夫妻的治療，婦產科醫師及泌尿科醫師之間的合作十分有限，甚至有時會對彼此產生誤解，這是非常可惜。隨著醫學研究的進展發現，若在初期就加入泌尿男性生殖科醫師的協助，讓男性也和女性一樣一開始就接受詳細的評估，其實可以增加成功懷孕的機率，甚至讓原本嘗試人工生殖失敗的夫妻，在經過治療後重新順利懷孕生子的機會！

15/11/2021

13/11/2021

13/11/2021

美國生殖醫學會2021穆勒氏管異常分類
成功大學醫學院暨附設醫院婦產部生殖內分泌科
林智偉/吳孟興醫師

穆勒氏管異常(Müllerian anomalies)在文獻上有相當多的分類方式，其中最廣為人知與使用的是美國生育學會(American Fertility Society, AFS)在1988年所制定的版本(圖一)1。然而，此分類方式未盡完善，例如無法歸納許多複雜的異常形態，以及無完整描述明確的診斷標準等等。有鑑於此，美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)於2021年發表新的分類法(ASRM Müllerian Anomalies Classification 2021, MAC2021)，旨在將分類的名詞標準化，促進臨床實務、研究、以及學會間的名稱與溝通一致，避免數字、代號的使用造成的混淆，並涵蓋部分未能被辨識與妥善分類的異常。
ASRM MAC2021的相關詳細資訊可在美國生殖醫學會的官方網站觀看與學習(圖二)2。主頁面展示了主要分類，包含(1)穆勒氏管發育不全(müllerian agenesis)；(2)子宮頸發育不全(cervical agenesis)；(3)單角子宮(unicornuate uterus)；(4)雙子宮畸形(uterus didelphys)；(5)雙角子宮(bicornuate uterus)；(6)中隔子宮(septate uterus)；(7)陰道縱隔(longitudinal vaginal septum)；(8)陰道橫隔(transverse vaginal septum)；(9)複雜異常(complex anomalies)。與1988年AFS的版本比較，主要分類的不同包含新增子宮頸與陰道異常、移除DES drug related異常分類、將弓形子宮(arcuate uterus)合併於間隔子宮分類下等等。複雜異常描述了難以歸類以及合併了各項不常見的構造異常，包含雙角子宮併雙側內膜腔阻塞、子宮峽部(isthmus)發育不全等等。
透過網頁互動我們能進一步獲悉變異(variants)、臨床表現、影像學、治療等資訊。在各分類的變異列表中，清楚地描繪各項變異的特徵與差異，將更多複雜性的表現能有各精確與統一的歸類和描述。以雙子宮為例，變異包含雙子宮合併陰道縱隔、內膜腔交通(communication between endometrial cavities)、半陰道阻塞(obstructed hemivagina)等等。在影像學上，為了普及適用於醫療資源與硬體不同的環境，此分類系統不設限診斷工具，例如中隔子宮的診斷與變異鑑別可使用2維或3維超音波、核磁共振、子宮輸卵管攝影等。各項診斷標準及相關量測也給予了相當明確的切點。在治療方面，針對有子宮陰道流出道(utero-vaginal outflow tract)阻塞而有疼痛情形者建議藥物治療減少月經量；合併有陰道發育不全者建議擴張(dilation)治療；各項異常相關手術建議與術式也逐一詳列。未來ASRM相關工作小組也將針對各種穆勒氏管異常的手術治療，上傳影片至網頁供各界參考。
ASRM MAC2021的網站整體而言，使用體驗良好，架構完整且操作說明詳細。面對臨床個案，可參考相關診斷與處置建議，提供精確的鑑別與合適的治療。在研究或發表著作方面，也可作為統一名詞使用與描述的依據。

13/11/2021

乳癌與不孕症治療 --- ASRM 2021心得分享
Breast cancer and infertility --- Data from ASRM 2021
成功大學附設醫院婦產部生殖內分泌科 林廷謙/吳孟興醫師

今年度ASRM因應疫情因素延續網路會議的模式，身為婦產科住院醫師，受惠於此制度，有幸於忙碌的訓練生活中，越洋欣賞各國前輩醫師們的研究成果。於ASRM發表的題目五花八門，涵蓋從子宮內膜異位症的小鼠研究模型，到各種疾病與不孕症治療的效果等。其中，關於乳癌與不孕症治療的兩個主題吸引了我的注意，也希望透過此文分享對於此主題的心得。

根據統計資料顯示，每年約有13,000位的育齡女性被診斷乳癌，其治療方式除了手術切除外，常需合併化學治療藥物使用，因而造成卵巢功能的受損。發表過的文獻指出使用化療藥物治療兩年後，血中Anti-Mullerian Hormone (AMH)若下降趨近於零，可預測卵巢功能不可逆的喪失[1]。為了進一步了解乳癌化療中的卵巢功能變化趨勢，Beth Zhou, MD於嘗試以大數據的分析，呈現乳癌病患在開始化療後AMH的連續變化。其研究設計比較以下因子對於AMH的影響：
1. 有/無乳癌
2. 乳癌患者有/無接受化學治療
3. 乳癌患者接受cyclophosphamide-based或platinum-based chemotherapy

各組個案數如下圖。
經過分析，結果顯示若乳癌患者未接受化學治療，其AMH下降趨勢與未患癌症的個案無顯著差異。而無論是否非乳癌患者或者僅接受手術的乳癌患者，其AMH顯著高於接受化學治療的乳癌患者。最後在接受化學治療的乳癌患者中，不論是接受cyclophosphamide-based或者platinum-based，其呈現的曲線變化相似：
1. 開始治療後，AMH會在第20個月下降至趨近於零
2. 第二年開始會有些微回升，並在第三至四年呈現持平(plateau)
3. 開始治療五至六年後，再次下降至趨近於零。
此研究清楚地呈現乳癌患者接受化學治療後，血中AMH的濃度變化趨勢，可供臨床醫師與病患討論治療計畫時的參考。


乳癌的另一個重要的議題為BRCA1/2 mutation。針對BRCA1/2突變對於不孕症治療的影響，過往部分的文獻指出帶有BRCA1/2 mutation的乳癌患者接受不孕症療程時，卵泡刺激的效果較無突變者差[2]，進而影響不孕症治療的結果，但也有部分學者提出突變與無突變的患者不孕症治療效果無顯著差異[3-4]。Luwam Ghidei, MD收集了Baylor College of Medicine過去十年內 BRCA1/2 mutation的不孕症患者，以病患年齡進行配對分析，發現不論是取卵數量、發育到M2的數量；受孕率、或者整配體胚胎的比率皆無顯著差異，顯示該醫院BRCA1/2 mutation帶原者接受不孕症治療的效果與非突變基因帶原者無顯著差異。
有趣的是，部分研究者更深入探討BRCA1/2 mutation對不孕症治療的影響，將BRCA1及BRCA2mutation分開來進行統計[5-6]，比較結果顯示BRCA1 mutation、BRCA2 mutation或者沒有帶有BRCA1/2 mutation的乳癌患者，三組間不孕症治療的效果。結果顯示BRCA1 mutation的組別顯著的較差，而BRCA2 mutation與沒有BRCA1/2 mutation的組別無顯著差異。此一現象也許會是未來研究可以著重的重點。本次分享於ASRM2021年會中關於乳癌及不孕症治療相關的資料，希望能對未來婦女癌症生育保存的臨床工作或研究進展有所助益。

13/11/2021

“Endometrial Receptivity and ART Outcome: To Test or Not to Test?,”
子宮內膜容受性檢測 (ERA)對於人工生殖的影響:是否需要接受這個檢查?

成功大學附設醫院婦產部生殖內分泌科 林欣達/吳孟興醫師

ASRM 2021 在巴爾的摩生殖醫學年會裡，針對子宮內膜容受性檢測 (ERA)的臨床應用價值這個爭議的問題請來兩位專家來演講。一位是美國倫比亞大學生殖醫學中心主任 Zev Williams 教授，主要講述子宮內膜容受性檢查的項目及適用對象。另一位是大家耳熟能詳的 Carlos Simon 教授，他不僅是西班牙Valencia 大學婦產科的教授，也是Igenomix® 公司的創辦人。主要講述胚胎著床窗期的個人差異性，及接受ERA檢測這種個人化精準醫學相較傳統胚胎植入理念在胚胎著床率、懷孕率、及成本效益的差別。
在Zev Williams 教授的演講裡，他以巨觀的論點闡述子宮內膜的容受性。影響胚胎著床的因素主要有四大類：1.植入醫師的技術；2.子宮內膜因素；3.胚胎因素；4.母體影響。因為胚著床牽扯複雜的因素，目前並沒有預測內膜容受性的可靠檢查。與子宮內膜容受性相關的檢查有以下五類：1.超音波影像檢查(例如:胚胎植入當天子宮內膜厚度(>7mm)、體積(>2ml)、型態(triple line)、血流、無子宮收縮跡象；2.子宮鏡檢查(例如:子宮腔沾黏、子宮內膜肌瘤或瘜肉有無)；3.抽血(Vit.D)、 BMI；4.子宮內膜取樣組織學檢查(例如: 容受因子BCL6、慢性子宮內膜發炎因子CD138、及細胞學 uNK天然殺手細胞、內膜表皮細胞 Pinopodes呈現)； 5.轉譯醫學基因檢測(例如: ERA(Igenomix®); AdhesioRT (OVO®); ERPeak(Cooper Surgical))。因此著床窗期ERA檢測只是子宮內膜容受性檢測的其中一部份，醫療決策者應該依病人狀況做適當的容受性檢查。
而Carlos Simon 教授則強調在個體間存在著著床窗期的個人差異性，如何運用演算法和 NGS 分析 mRNA 特定的248個基因表現，精準找出個人化著床窗期 (WOI)。這種個人化精準醫學的應用，經實證醫學(Carlos Simon et al. 2020)證實相較於傳統植入概念，能有效的增加胚胎著床率(14.1%*/FET,18.7%*/ ET)、臨床懷孕率(18.2%*/FET,14.3%* / ET)、累積臨床懷孕率(24.4%*/FET, 32.2%*/ET)、活產率(13.8%/FET,10.5/ET)、及累積活產率(15.8%*/FET, 22.3%*/ ET) (*:統計顯著差異)。並且強調整體試管嬰兒花費因ERA檢測效益而大幅度減少。此外,演講中解釋子宮內膜基因表現於月經週期中不同時期的差異，用顏色圖表呈現時明確指出著床窗期與其他內膜時期基因的表現有明顯差異。此外Carlos Simon 教授也解釋，傳統大家接受植入窗期(P+5,LH+7)是基於 Navot et al., 1991 發表於 Fertility Sterility期刊的實驗結果，且大部分70%人的著床窗期落在這段時間，但有30%的人著床窗期會飄移在(P+3~P+7,LH+5~LH+9)這個區間裡，而ERA檢測是提供這類族群的人預測最佳著床窗期的檢查。
從這次的演講相較於之前的專家評論或實證醫學觀點，並沒有太多新的亮點或新的專家共識。但可以觀察到不同的專家對於子宮內膜容受性的重點不太相同，ERA有其臨床檢測的重要性並提供精確的著床窗期，但它只是子宮內膜容受性中的重要一部分。

09/11/2021

在胚胎植入時使用催產素受體拮抗劑對於懷孕率的影響

成功大學醫學院暨附設醫院婦產部生殖內分泌科
吳孟興

試管嬰兒的成功與否取決於胚胎的品質、胚胎植入過程以及子宮內膜對胚胎的接受度。為了胚胎植入後能夠成功的著床,子宮需要有適合的荷爾蒙環境,適當的子宮內血液循環,以及胚胎植入時減少子宮的收縮。在胚胎植入的過程中，除了頻繁的子宮收縮可能導致胚胎的排出，子宮內膜容受性(Endometrial receptivity)也會影響胚胎著床的成功。尤其在胚胎著床失敗高風險的病人，例如反覆著床失敗(repeated implantation failure)、子宮內膜異位症、子宮腺肌症等，改善子宮內膜接受度以及減少胚胎植入時的子宮收縮，被認為有利於胚胎著床與受孕的成功。因此在胚胎植入過程中若能阻斷子宮催產素受體的啟動,藉由減少子宮收縮、改善子宮血流量和增強子宮內膜對胚胎的接受性來增強子宮內膜的容受性,可以增加臨床懷孕率和活產率。Atosiban (Tractocile)是一種催產素與血管加壓素受體拮抗劑(oxytocin/vasopressin V1A receptor antagonist)，目前的適應症僅在減少子宮收縮預防早產，應用在胚胎植入時，可能藉由減少子宮收縮，增加子宮內膜血流，形成有利於胚胎著床的環境。然而，縱觀過去使用atosiban在不孕婦女的研究中，似乎並非所有的族群都能受惠於這個藥物的效果。其中在接受多次胚胎植入反覆著床失敗的病人使用atosiban，發現能改善胚胎著床以及臨床懷孕率。此外針對子宮內膜異位症患者的隨機對照試驗中，atosiban的使用也可以改善著床率與臨床懷孕率。
成大醫院分析在胚胎植入時接受atosiban的不孕症族群得到類似的結果，我們回顧至少一次胚胎植入的病例，並排除胚胎品質不良的個案。接受atosiban治療的組別，在胚胎植入前給予單次劑量(6.75毫克)，接著將30.75毫克的藥劑泡在500毫升的食鹽水，以靜脈滴注。並利用廣義估計方程式(generalized estimating equation)分析atosiban與懷孕成功率的關聯，以利於校正同一病人在不同時期胚胎植入時的生理參數。收集總共403名不孕症婦女，838次胚胎植入納入分析，其中165名接受1次植入，133名接受2次，而105名接受至少3次胚胎植入。經過迴歸分析，在接受至少3次胚胎植入的病例，使用atosiban能顯著增加懷孕率(勝算比4.40)以及活產率(勝算比2.85)，而其餘組別則無顯著差異。未來希望藉使用催產素受體拮抗劑(Oxytocin receptor antagonist) 針對避免多個胚胎植入，增加單一胚胎植入的施行，減少多胞胎的機會，以及減少懷孕過程的併發症發生。相信不久的將來會有更多的證據證實其臨床的應用。

08/11/2021

生殖年齡癌症婦女生育能力保存

01/08/2020

高齡妊娠產婦注意事項