陳沛植診所

22/07/2025

陳沛植診所公告7月28日(一)至8月10日(日)，診所內部整修，暫時休診，8月11日(一)起恢復正常門診，造成不便，敬請見諒

11/04/2025

醫師，我是紅斑性狼瘡的病人，不是癌症，為什麼要我打化療
回顧紅斑性狼瘡併狼瘡腎炎的治療

系統性紅斑性狼瘡，可能併多重器官侵犯，診斷與治療上多有難處，器官侵犯尤以腎臟最受注目，因為腎臟屬重大器官，治療不成功者甚至需透析治療（洗腎），對個人、家庭乃至社會的影響甚巨。但是腎炎對治療反應並不一致，且常有病人病情緩解又復發，意謂狼瘡腎炎屬於“難治”之疾。因此狼瘡腎炎的防治為一重大課題。

紅斑性狼瘡屬於自體免疫疾病，所謂自體免疫，是指免疫系統去攻擊自己的器官系統，造成的原因，每一種自體免疫疾病有個體差異。就紅斑性狼瘡而言，是免疫系統調控失調所致。每一種免疫細胞多多少少都有參與這個致病機轉。因此治療上就以這些機轉與細胞為基礎做研發。

首先介紹狼瘡腎炎治療個別藥物。詳細機轉請參閱附圖。

1950年代之前前紅斑性狼瘡的五年存活率為五成，這與癌症沒有很大區別，1950年代開始使用類固醇治療，但是卻發現病人長期的存活沒有顯著改善，一直要到1980年代，美國執醫學界研發牛耳的NIH (National Institute of Health)使用一個治療癌症的化學治療藥物叫做Cyclophosphamide 環磷醯胺（商品名為Endoxan 癌得星）用來治療狼瘡腎炎，實際上是老藥新用，這個試驗收案數（受試者）並不多，但是試驗追蹤的時間夠久（超過十年），發現整體病人的存活，腎臟功能損害，Cyclophosphamide 環磷醯胺遠優於對照組（類固醇），這是狼瘡腎炎治療的第一個里程碑。但是Cyclophosphamide 環磷醯胺的副作用極大，雖然用於狼瘡腎炎的劑量遠低於癌症，副作用包含噁心嘔吐，掉髮，出血性膀胱炎，骨髓抑制，以及卵巢毒性至不孕症等等，仍然不少病人卻步。之後治療把原本口服每日劑型改為每月一次的靜脈注射（稱為脈衝治療），有效減低其副作用，1990年代歐洲風濕病學會進一步調低治療劑量，其效果仍然不減，但副作用再度減少。此後Cyclophosphamide 環磷醯胺作為狼瘡腎炎的主力治療藥物一直到2000年。

醫師所謂的化療，是指Cyclophosphamide 環磷醯胺，癌得星。藥名中有個“癌”，加上有些醫師也直接說“化療”，在一般化療的刻板印象下，的確會給病人一些苦惱或畏懼。這個脈衝治療用於狼瘡腎炎治療實際臨床經驗，副作用少見，幾乎沒有嘔吐與掉髮，可能有一點噁心，打完當天可能有一點疲倦不適，其餘皆無。所謂的出血性膀胱炎，骨髓抑制幾乎沒有，年輕女性比較在意的是不孕，目前可以施打性腺激素釋放素促進劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH agonist），大幅改善此問題，另外續發性癌症，機會也很低。

黴酚酸（英文：Mycophenolic acid 或mycophenolate，簡稱MPA）
MPA一開始上市是用於器官移植後的一個抗排斥藥物，2000年的臨床試驗（其實也算是老藥新用），以狼瘡腎炎病人為對象，試驗組使用MPA，對照組使用Cyclophosphamide 環磷醯胺，試驗結果發現MPA治療效果不亞於Cyclophosphamide 環磷醯胺。從此奠定MPA治療狼瘡腎炎的地位。MPA最主要的優勢是其副作用遠低於Cyclophosphamide 環磷醯胺，而且MAP為口服，治療上遠比靜脈注射的Cyclophosphamide 環磷醯胺方便。MPA目前有兩個劑型，一個為Cell Cept山喜多，另一個為Myfortic睦體康，後者的腸胃道副作用較小。目前健保有給付，但病患需先做腎臟切片檢查。

貝利尤單抗Belimumab，商品名：Benlysta，奔麗生
紅斑性狼瘡是一個免疫系統失調的疾病，病人體內免疫系統屬於相對活化狀態，進而攻擊體內組織器官，造成傷害。BAFF是一個B細胞的活化因子。貝利尤單抗，是一個對抗BAFF的單株抗體，經由與BAFF結合，抑制BAFF的信號，來抑制B細胞活化，達成治療的目的。這是狼瘡治療第一個專一性的生物製劑。FDA一開始於2011年批准用於一般狼瘡的治療，在2020年批准於狼瘡腎炎的治療，但是前提是必須同時使用MPA，也就是MPA的外掛”(add-on)，沒有單獨治療的選項。

伏環孢素（Voclosporin, 商品名Lupkynis）
2021年FDA核可Voclosporin治療狼瘡腎炎，這個藥嚴格講也不算新藥（新的機轉）。伏環孢素Voclosporin屬於鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin Inhibitor, CNI）的成員，CNI之前有兩個成員: Cyclosporin， Tacrolimus。這兩個藥起初也都是用於器官移植後的抗排斥藥，之後作為免疫抑制劑，用於治療一些免疫疾病。兩者也都曾用於狼瘡腎炎，但Cyclosporin因腎毒性，漸漸退出治療狼瘡腎炎。2021年Voclosporin也拿到FDA批准治療狼瘡腎炎，與貝利尤單抗一樣，都是必須與MPA合併治療。

利妥昔單抗 （Rituximab，商品名Mabthera 莫須瘤）
莫須瘤是一個相對早上市的藥物，經由拮抗B細胞表面一個蛋白CD20，這個單株抗體可以毒殺B細胞，因此莫須瘤作為一個B細胞的拮抗劑。1997年一開始是作為一個治療B細胞淋巴瘤的抗癌藥，但是由於“政治正確”，B細胞在狼瘡腎炎有重要角色，便把它拿來治療狼瘡腎炎，本來大家都寄與厚望，但是很無奈，正式的臨床試驗無法證實它的療效。但是不死心的臨床醫師仍然前仆後繼，還是把他治療成功的經驗發表出來，雖然沒有FDA藥證的支持，現在連美國風濕病醫學會(ACR)都把它拿來作為第二線的治療，也就是上述四種藥物無效的情形使用。要注意的是，這樣的用法屬於仿單標示外使用(off-label use)。

總結來看，從藥物的開發與治療的歷史，狼瘡腎炎的治療大致上是以十年為一個世代

1980-1990 Cyclophosphamide
2000 MPA
2010 Belimumab
2020 Voclosporin

接下來來看治療的準則與指引

目前最新的治療狼瘡腎炎的指引與建議是由KDIGO (Kidney Disease Global Outcome)與ACR(American College of Rheumatology美國風濕病醫學會)兩大機構於2024年分別出版。

狼瘡腎炎的治療，一般分成兩個時期，第一期是誘導緩解期（Induction Remission），第二期維持緩解期(Maintenance Remission)。

狼瘡腎炎的治療（以前沒有治療過）一開始是使用 Cyclophosphamide/ MPA (兩者擇一)加上Belimumab/Voclosporin(兩者擇一），雖然排列組合有四組，但是Cyclophosphamide與Voclosporin的組合沒有列入推薦，因為證據力不高。

Cyclophosphamide/ MPA兩者選擇
在藥效相當，MPA副作用遠小於Cyclophosphamide的前提下，理論上MPA應該完勝Cyclophophamide。但是MPA的健保給付的條件是病人需做腎臟切片，有些病人會不願意。Cyclophosphamide有一個潛在的好處是，因為是靜脈注射，對於有些吃藥順從性不好的病人，可以確定藥物的使用。

Belimumab/Voclosporin 兩者選擇
Belimumab對於腎臟以外的狼瘡（如皮膚、關節、及整體狼瘡活性）治療有證據。Voclosporin有可能會造成腎功能惡化，因此對於腎功能不佳的病人並不推薦使用。

ACR建議在誘導緩解期的治療需再加類固醇（先用靜脈注射脈衝治療再轉成口服，慢慢減量）

如果依照上述治療沒有滿意的結果（持續腎功能惡化，蛋白尿沒有改善等），接下來可以考慮用三種藥物治療（MPA, Belimumab 及Voclosporin）或者考慮用Rituximab (Mabtherab 中文莫須瘤)，這是一個針對B細胞的生物製劑。

現在狼瘡腎炎的治療，真的已非“吳下阿蒙”了。而且更重要的是“明天會更好”。

19/09/2024

呼吸道融合病毒的防治
談肺炎疫苗的四大天王之一的RSV疫苗

瑞秋回憶起十年前的事件，彷彿只是昨日。她站在急診室的急救區外看著醫療團隊對她四個多月大的兒子亞歷山大急救時，她注意到醫師在哭，當時她意識到情況可能不妙。亞歷山大是一個健康的寶寶，一個星期前有一點咳嗽和流鼻水，她帶他去給醫師看，醫師診斷是感冒（上呼吸道感染），囑付回家觀察，但不料在隔天晚上，亞歷山大發出一個長哮喘後，臉色發白併全身無力，瑞秋急忙召喚救護車送至醫院，在送醫途中已經開始急救，到醫院後，急診室動員所有人力全力施救，但兩個半小時後仍然宣告不治，在病床前面，當醫師關掉呼吸器時瑞秋抱著亞歷山大，對他唱著歌，希望他不要害怕。三個星期後，醫師通知瑞秋檢驗報告顯示，亞歷山大致死的原因是因為感染到一種稱為呼吸道融合病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)造成的肺炎。

一位在醫院工作的小兒科醫師，她的八十歲父親因呼吸困難到她工作的醫院急診求診，醫師推斷可能是心臟衰竭，肺炎也無法排除。她本身是RSV的專家，她拜託醫院感染科主任去看一下她的父親，主任訪視過她父親後認為RSV感染可能是病因，
經檢查後證實她的父親是RSV感染，好消息是她的父親不需要太多的抗生素治療，壞消息是RSV本身沒有專一性抗病毒藥物，只有支持性療法。

呼吸道感染，在2023年世界各國開始解封後，加上口罩令，限聚令等解除，所謂“免疫負債”開始還清，各種呼吸道感染又開始回復到新冠流行的水準。肺炎，指下呼吸道感染，是占整個住院感染症的最大部分，統計上病因以病毒與細菌占大多數，細菌性肺炎因不同種類的細菌，有不同種類的抗生素選擇，但是治療病毒性肺炎，可供選擇的抗病毒製劑就少很多。RSV病毒就是屬於沒有專一抗病毒製劑的這群病毒。

RSV的感染臨床的症狀與其他呼吸道病毒（如新冠）非常類似，包括上呼吸道的症狀如咳嗽，流鼻水，有些進展到肺炎與敗血症等重症。RSV感染對兩個族群對非常嚴重，第一個是嬰幼兒，尤其是免疫不全、先天性遺傳疾病、及肺部疾病者，另外感染過RSV的小孩，日後發生氣喘的比例大增。第二個族群是老年人，尤其合併心血管疾病，及內科基礎疾病者，這兩個族群感染RSV，住院率，重症率，及死亡率都大增。

最早開發出的是直接對抗RSV的單株抗體，這種單株抗體適用於新生兒，打入小孩體內，當遭遇RSV感染時，抗體直接與病毒結合，中和病毒。目前有兩種：palivizumab 與nirsevimab，後者藥效長，效果較好，比較受推薦。但是單株抗體稱產過程繁複，難以短時間大量生產，因此廣泛施打疫苗還是比較實際。

由於RSV沒有專一性的抗病毒製劑，疫苗的使用就扮演非常重要角色。RSV病毒早在1956年就被發現，RSV病毒與新冠病毒一樣，是屬於RNA病毒。一開始當時科學家就馬上複製其他疫苗的經驗（當時也只有這種技術）使用福馬林把整株病毒毒殺成死病毒製成疫苗，打入小孩，期望能防治RSV感染。但這個疫苗（即所謂的“去活化疫苗”）大大的失敗，因為反而打了疫苗的小孩比不打疫苗的小孩，不論住院率死亡率都更嚴重，後來研究發現這個疫苗誘發的抗體沒有保護力，反而會促進病毒進入人體細胞。疫苗的開發一直沒有進展，直到2000年後，科學家才發現RSV藉以感染人體細胞的F蛋白(F Protein)有兩個型態，分別是“細胞融合前”與“細胞融合後”，之前“去活化疫苗”的成分只有“細胞融合後”的F蛋白，誘發出抗體微弱且不具保護性，因此科學家製造出純化的“細胞融合前”的F蛋白，來當疫苗的主成分（抗原），希望能誘導出真正的有效的保護性抗體產生抵抗RSV的免疫力。這個發現主要是由Barney S. Graham所貢獻，後來也應用於新冠肺炎疫苗，稱為S2-P，造就高端與Novavax兩款疫苗成功主因。

第一個開發出來的疫苗是由輝瑞(Pfizer)公司所研發的Abrysvo，疫苗主成份為“細胞融合前”的F蛋白，不含佐劑。設計的理念比較特別，因為著眼於新生兒的免疫力來自懷孕期由母體的抗體，所以這個疫苗不是打在小孩，而是打在懷孕末期（約32週）的母親，讓母親生成抗體，在經由胎盤進入小孩，由母親的抗體幫忙小孩抵抗RSV感染。效果很好，目前已經上市，但疫苗有潛在的疑慮，是否會造成小孩子早產的問題，需進一步觀察。之後該疫苗也使用於老人族群。

第二個疫苗是由葛蘭素藥廠(GSK)開發的Arexvy（欣剋融），疫苗主成分除了“細胞融合前”的F蛋白外，再加入該藥廠獨門秘方，稱為AS01的佐劑。這支疫苗一開始主打老年人，就疫苗效力，臨床試驗發現在大於60歲以上族群，整體對於RAV感染保護力為83%，RSV感染造成的下呼吸道疾病（包含肺炎）為94%，疫苗可以誘發約10倍的中和抗體。本疫苗於2023年5月由美國FDA核可上市。目前美國CDC（疾管局）建議所有75歲以上族群，60-74歲具較大風險（具內科基礎疾病）者。打一劑即可。可以與其他疫苗混合接種。目前只有自費。

什麼是肺炎疫苗的四天王？
第一是肺炎鏈球菌疫苗，視情形需追加
第二是流感疫苗，需每年追加
第三是新冠疫苗，可能須每年追加
第四就是RSV疫苗，目前只需一劑

家裡的長輩們打好打滿了嗎？

11/07/2024

正港顧腰子的藥抵加啦
名副其實的藥物治療腎臟病的時代來臨了

在我這種五年級的醫師執業生涯，從學生時代到住院醫師，乃至不久之前的主治醫師時期，聽到“顧腰子”的藥，總是嗤之以鼻。當然所謂“顧腰子”的定義因人而異，也沒有一個統一的定義，但無非是吃了把變差的腎臟功能“救”回來，或者比較卑微的期望，不要洗腰子（也就是延緩推遲進入洗腎的階段）。每次看到腎臟病變的病人聽到醫師說“沒藥醫”的失望眼神，心中總是覺得不忍。也期望有一天，有一種藥物能治療與逆轉腎病變，防治進入需洗腎末期腎病變的藥物。

現在，不是只有一種，而且有三種（廣義的說是四種），不僅以在臨床試驗有其驚艷的成果，也迅速通過FDA認證可供治療慢性腎臟病。

第一群是SGLT2-I，第二群是GLP-1RA，第三群是MRA（非本文討論），可說是“顧腰子的御三家”

前兩者最早是為糖尿病開發，用來降血糖之用，後來發現對心血管疾病（心血管疾病發生風險，及死亡率）幫助很大，心臟科醫師搶著用，更宣稱這兩群藥其實本身是心臟病的藥，但是被糖尿病耽誤。不久之後，發現可以降低糖尿病病人具腎病變的尿蛋白並穩定其腎功能，甚至改善整體因腎病變導致的死亡。

這可不得了了，藥廠與醫師趕快進行臨床試驗，看看非糖尿病的腎病變是否有效，甚至初期腎病變是否有效，結果都是正向的結果。

名副其實的藥物治療腎臟病的時代來臨了，也難怪這兩群藥造成的風潮已經呈現：屬於GLP-1RA的瘦瘦針就不用說，屬於SGLT2i的福適佳已經有偽藥出現。

身為風濕科專科醫師，當然腎臟病的治療不是主要的觀察重點，但是身為狼瘡腎炎的擔當醫的風濕科醫師，實屬責無旁代。腎炎是紅斑性狼瘡最重要且最難的課題，尤其是花樣年華的女性，與之糾結，無論疾病本身或者治療副作用，在風濕科醫師眼中，最為不忍。晚近狼瘡腎炎治療著實有所進展，新的藥物陸續上市，但好藥不嫌多，這群用於治療腎病變的藥物（SGLT2i與GLP-1RA）是否可以用來治療狼瘡性腎炎？

因為狼瘡腎炎病人屬於小眾，藥廠會把這群病人的優先排序放在後面，但是臨床試驗有收到一些腎病變病人，具狼瘡病史，從這些數據，我們可以得到一些結論：狼瘡腎炎治療的誘導期，在使用免疫抑制劑及類固醇脈衝治療時，“可能不適合“本藥，但是進入緩解期後，“應該可以“使用。但這是屬於證據力比較低的“次族群分析”，也沒有正式發表與“同儕審核”。

需特別注意的是，這些藥品都有其副作用，最主要的是，一開始用時有可能短時間內腎功能會惡化，大部分會回復回穩，但仍有急性腎衰竭（腎損傷）的可能。其他如胰臟炎、尿道會陰部感染等。所以請與醫師討論後再使用。

“還不趕快去指定藥房指名購買”（誤）。我想如果我的親朋好友乃至病人屬於這個族群（腎病變），我會推這個藥，縱使現在健保只給付於血糖控制。

26/03/2024

26/01/2024

2024年度新冠肺炎防治策略的展望

新冠肺炎病毒自2019年開始流行，病毒株持續變異，科學家一開始預期新冠會如之前兩個病毒SARS與MERS，流行一段時間後消失，但是事與願違，病毒雖未消失，但至少大體上是朝向低嚴重性但高傳染性演化。

新冠是否會“流感化”？至少現在還沒有。現在的資料(2022-2023)顯示新冠的住院死亡率(0.15%)，還是高過流感(0.058%)，因此新冠的防治還是不可掉以輕心。

目前全世界流行的新冠病毒株，在2024年一月的統計，JN.1已經成為最主要的流行株，在台灣，疾管署公布一月份最多的流行株為EG.5（佔58%），其次為JN.1（佔31%），但預估春節前JN.1會取代EG.1成為最主要的病毒株。此外統計新冠感染的重症死亡個案，超過九成未施打疫苗。

JN.1是由BA.286多一個突變（L455S）演化而來，JN.1的特色，比BA.286具更好的免疫逃脫與傳染性，之前感染過新冠的病人體內中和抗體或之前疫苗（如BA4/5雙價疫苗）誘發的中和抗體對JN.1“性”與“質”都不理想，也就是感染後與疫苗的保護力（免疫力）並不好。

目前疾管署，當然也包括WHO與美國CDC，均建議施打目前最新的XBB新冠疫苗。這支疫苗，雖然是根據XBB病毒株開發，但是施打疫苗後在人體可以產生對JN.1不錯的保護性抗體，至於實際使用於臨床的結果，最新的報告（將於2024年2月於Lancet Infectious Disease發表）顯示可顯著降低因感染而住院的風險。

目前XBB的疫苗有兩款，為Moderna的核酸疫苗與Novavax的蛋白質疫苗，兩者效果，雖然沒有切確數據，據推測應該相當，選擇上沒有太大差別，蛋白質疫苗的副作用應該小一點，如果之前打過核酸疫苗發生嚴重副作用，可以選蛋白質疫苗。施打時機為最近三個月沒有感染或打過新冠疫苗者，即可施打，詳見附圖。

疫苗的爭議絕對不會停息，每一種作為絕對有其利弊，風險的考慮因人而異，目前的疫苗效果聚焦於預防重症與易感族群（如老人，免疫功能低下者）的保護，另外就長新冠的部分，目前新的證據顯示疫苗可以有效降低其發生率與嚴重性。未來是否會如同流感，需要每年追加，每年修訂新病毒株，則有待觀察。

22/12/2023

113年1月1日起，門診時間更動：
夜診：星期ㄧ，二，三，五。由晚上6:30至8:30
星期六只有上午診

09/10/2023

城頭鐵鼓聲猶振 匣裡金刀血未乾
再談登革熱

今年台南市登革熱大流行，據說現在在台南市民見面的問候語是“你們家被噴（藥）幾次？”連我們羅副都要來台南坐鎮，市府說病例要開始下降，或者現在仍然是“方興未艾”還是“如火如荼”沒有人知道。我只知道登革熱全台最多在台南，台南最多在東區，東區最多在富強里，很幸運（或者是不幸）的是，敝診所就位於台南市東區富強里。所謂病人是我們的老師，我們在這樣的環境教導下，也不敢吹噓是什麼登革熱的專家，今年這幾個月所看到的病例，已經超過這輩子行醫歲月所看過的所有病例數，台南市前五十名的病例中，其中一例為敝診所通報。

典型症狀：發燒，全身痠痛，頭痛，皮疹，肚子痛，嚴重：出血（血便），四肢水腫，休克。強調重點：沒有上呼吸道症狀，如咳嗽流鼻水打噴嚏 （如果有，要考慮新冠或流感）。很多症狀不典型，例如只有輕微發燒，及全身痠痛等，需靠警覺性強，旅遊史、群聚史、接觸史等輔助。

皮膚的疹子，會癢，不見得發燒時就出現，甚至在休克後才出現。休克的進展可能很快，以小時進展

病毒影響血管通透性，體液會溢出血管，造成組織積液，及循環的容積不足造成休克。病毒會干擾凝血功能，造成出血，這是出血性登革熱（重症）的病理機轉。

血管內液體往血管外移動，血比容(Hematocrit, Hct)會上升，另外病毒促進血小板凝集，造成血小板濃度下降(thrombocytopenia)，兩者在發病後5-7天達到最嚴重的程度，之後慢慢回復。病情嚴重時，肝臟轉氨酶(GOT /GPT)也會上升。血比容，血小板，轉氨酶為實驗室監測重點。但是登革熱盛行地，如第三世界國家，很多連這些儀器都沒有，更何況醫院與病床，所以監測的重點反而是在理學檢查，如指頭循環回沖(capillary refilling)，脈搏，周邊循環程度等。

發燒後，病毒量開始增加，前幾天可能病毒量用快篩試劑測不出，如果症狀明顯，強烈懷疑，需做PCR，或隔一至二天重做快篩，登革熱快篩與PCR的檢體使用全血，血漿，或血清，必須抽血，不像新冠快篩可以在家自做。

一般病程約七到十天結束，感染後身體會有抗體，但是登革熱病毒有四種亞型，除非四種亞型都感染過，才具有完整抵抗力，否則現在感染與之前不同的亞型，身體的抗體甚至會誘發特殊的免疫反應，造成更嚴重的症狀，這是所謂的Antibody -dependent enhancement

登革熱不像新冠肺炎與流感，沒有抗病毒藥物治療，輕症在家休息，症狀治療與等待自然痊癒，退燒建議使用普拿疼（acetaminophen），因為有影響凝血機制，不要使用非類固醇消炎藥(NSAID)，有警示症狀或警示族群，建議轉診至醫院，觀察與處理重症的可能。

登革熱有疫苗，也已經由WHO核可，但是疫苗效果（保護力）並不好，適用的對象很有限，最重要的是副作用很大，甚至加重續發性感染的嚴重性（例如重複感染到不同亞型），因此並沒有普遍推廣。美國FDA就不認可。

登革熱病毒是經由病媒蚊（斑蚊）傳播，科學家發現以細菌Wolbachia感染登革熱病媒蚊，會造成病毒繁殖與傳播能力下降，更重要的是，這隻細菌可以垂直感染，因此科學家在實驗室大量繁殖這些感染的病媒蚊，野放與野生病媒蚊交配後，細菌會經由母蚊垂直感染蟲卵產生大量細菌感染的子代，不僅登革熱病毒感染力下降，甚至使疾病嚴重下降。

登熱熱的流行，病媒蚊佔重要角色，然而病媒蚊的增長，卻與大環境息息相關，如氣候的變遷，整體氣溫上升，與量的變化。到底登革熱是否可控可防，仍有一段長路要走。

10/02/2023

刻骨銘心的初戀情人
談次世代雙價新冠疫苗的前世與今生

在2019年12月，於新冠肺炎疫情開始爆發，一開始流行的原始病毒株(Original strain or ancestral strain)稱為Wuhan-1，疫苗的開發是根據這株，包括輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax、以及國產高端等，這些疫苗於2020年底開始上市，之後病毒開始突變，Alpha, Delta株從2020年底出現，2021年底，開始使用疫苗追加劑以應付會隨時間將低的免疫力，雖然疫苗仍對重症具有保護力，但對於病毒的傳染保護力漸漸下降。

2021年11月，Omicron株(BA.1)開始出現，隨後的研究發現，注射疫苗後的對Omicron中和抗體並不理想，之前開發的對新冠肺炎治療用的單株抗體(monoclonal antibodies)幾乎不具明顯療效。因此公衛學家開始擔憂BA.1會對既有的疫苗與治療產生重大威脅。

因此雙價次世代疫苗，包含“原始病毒株”與“BA.1株”的設計開始構思與付諸行動，輝瑞公司於2022年1 月開發出使用原始株15mcg與BA.1 15mcg的雙價次世代疫苗，一個月後莫德納也開發出自己的雙價次世代疫苗，但是劑量是兩個病毒株各用25mcg。2022年6月，兩家公司發表自己的數據資料，效果並不理想，打完疫苗後中和抗體的產出大概只有1.5-1.75倍，按照之前的經驗，這樣的結果很難產生明顯的臨床效果。但安全性沒有問題。但在FDA收到兩家公司的資料時，BA.1已經“退流行”了，由更具免疫逃脫（感染性）的變異株取代。但FDA著眼於可能出現冬季大流行的考慮，需有立即應變的作業能量，並“期待”可以對已經是流行株的BA.4, BA.5具保護力，仍然通過這兩間公司的次世代疫苗。不久“第二代”的雙價次世代疫苗，使用“原始病毒株”與“BA.4, BA.5株”也被美國政府核可並於2022年秋季獲得美國政府採購，但此時這支2.0的疫苗並沒有人體實驗的數據。

直到2022年10月，何大一博士發表疫苗對BA.4, BA.5的中和抗體數據，令人失望的是中和抗體於實驗組與對照組無明顯差別，同樣的結果也發表在另一個研究團隊(Barouch et al)，另外他們還發現CD4+ CD8+ 細胞對病毒反應，在打單價疫苗與雙價疫苗並無差別。

為什麼次世代雙價疫苗效果不如預期，科學家嘗試找答案，目前比較被接受的是“免疫印記”(immune imprinting)的理論，這個理論是說，免疫細胞對第一次接觸的抗原最有感，之後的接觸的“類似抗原”刺激反應都不如第一次的，打個比方，就是所謂的：對於初戀情人的記憶總是刻骨銘心的。就疫苗而言，對於追加劑得到的抗體反應，免疫系統產生的抗體反應是對之前首次抗原重複或交集的部分(overlapping)。所以，如果要疫苗追加劑產生顯著的對BA.4或BA.5株的中和抗體，那麼前提是一開始疫苗的基礎劑要使用針對BA.4或BA.5株的抗原。

2022年11月，美國疾管局CDC發表次世代疫苗（針對BA.4或BA.5株）的效果報告，接種單價疫苗兩個月後接種雙價疫苗後的保護力為28-31%，八個月後接受雙價疫苗的保護力為43-56%，不僅效果不佳，保護力也隨時間很快減弱，也難怪至2022年11月，在美國只有10％合於資格接種者曾接種此疫苗。2022年底，BA.4與BA.5也已經被BQ.1, BQ.1.1, BF.7, XXB.1取代，成為最新的流行變異株。

所以結論呢？
第一，幸運的是，雖然疫苗效果越來越差，但病毒並沒有往“毒性“更強這條路變異。第二，疫苗的施打可能漸漸強調如老年人、有基礎內科疾病、或免疫功能差的病人等“易感”族群。大規模、“無差別”性全面施打新冠疫苗的時代可能漸漸成為歷史。

改寫自
Bivalent COVID-19 Vaccines—A cautionary Tale
N Engl J Med 2023; 388:481-483
DOI: 10.1056/NEJMp2215780

17/05/2022

新冠肺炎疫苗的注射時程規範與建議

06/05/2022

快篩陽性等同確診的爭論

到底新冠肺炎抗原快篩（以下稱快篩）能否等同核酸測試（即PCR），用來診斷新冠肺炎？

新冠肺炎診斷是以核酸檢測為黃金標準(Gold standard)，這是檢測病毒的核酸，敏感度與特異性俱佳，但是技術性要求較高，需有特殊實驗室方可執行。抗原快篩，用來偵測病毒表面的蛋白（抗原），雖然敏感性較低，但是具有相當不錯的特異性，加上可以製作成簡易的試劑，一般人即可操作，以及成本低，在防疫工作有一定角色。

抗原快篩的特異性大致上比較沒有問題，也就是說檢驗陽性大致上等同於PCR陽性，也就是確診。
但是快篩的敏感性就比較需要討論，抗原快篩比PCR需要較多的病毒量，換句話說就是比較不敏感，有可能在感染早期做快篩，快篩會呈現陰性。但是這也是快篩的優點，它驗到的是病毒量較高的時期，也是接近“具感染力，高傳播力”的時期。

另外就檢驗的專業領域，有兩個指標評估檢驗的準確性：陽性預測值（檢驗呈現陽性，實際上是罹病的比率）和陰性預測值（檢驗呈現陰性，實際上沒有罹病的比率），這兩個指標都與疾病的盛行率息息相關。如果疾病盛行率高，陽性預測值會很高，意謂檢驗（快篩）陽性很有臨床意義。相反的如果疾病盛行率低，陰性預測值會很高，此時反而檢驗陰性結果較有意義。

現在的情形，或者說不久的將來，我們要預估整個新冠肺炎總的感染的比率會是多少呢，大家都會同意很多吧，在疾病盛行率高的情形下，快篩的陽性預測值會大幅上升，也就是“快篩陽性等同PCR陽性等同確診”的說法不為過。

為什麼現在討論“快篩陽性等同PCR陽性，等同確診“的課題很重要，因為現在我們已經有有效的抗病毒藥物，在具有危險因子（有基礎內科疾病，免疫不全，老人等）族群，在症狀出現5天內投藥，可以有效減緩症狀，減少住院與死亡風險。請注意，症狀出現5天內投藥，如果還要用PCR確診，容易錯過這個”黃金期“。因此把快篩拉到診療第一線，在宅施行，早期診斷，早期投藥，應是比較合情合理的作為。

要降低死亡率，抗病毒藥要趕快給
抗病毒藥要趕快給，需要趕快確診
要趕快確診，我支持快篩置於第一線

如果沒有有效的抗病毒藥，如果抗病毒藥不需早期投予。那麼我相信“快篩等同確診“是一個假議題，根本不需討論

現在就等政府盡速把抗病毒藥物廣泛鋪貨至社區藥局，開放更多基層醫師可以處方此藥，釋出處方至這些藥局，救治更多病患。勝造七級浮屠

12/12/2021

可望成為新冠肺炎治療的必殺技
口服抗病毒藥的重磅登場

新冠肺炎的治療，奎寧（Hydroxychloroquine）可以算是最早受注目的焦點，但很快地發現是一場空，瑞德西偉（Remdesivir）也很快登場，雖然也拿到緊急使用許可(EUA)，但效果有限，且必須選擇特定族群，最重要的是需靜脈注射，影響其應用範圍。接下來的類固醇，細胞激素抑制劑（如第六介白質抑制劑如Tocilizumab）等藥物，適應症都是用於重症，在感染中後期使用，才有療效。之後有幾個單株抗體開發上市，但有鑒於病毒變異株日新月異，“抗藥性”的產生也應是指日可待。因此，一個抗病毒的藥物，例如大家熟知的肝炎病毒，帶狀皰疹病毒，流感病毒等，可以抑制病毒複製，達成治療乃至治癒病毒感染的目的。

口服抗病毒藥物的優點，可以用於門診治療，用於病情開始初期，不需特定選擇病人（如類固醇，細胞激素抑制劑等），分子量小，構造簡單，容易大量生產，不啻為對抗疫情的曙光。

目前有兩個口服抗病毒藥物受到矚目：輝瑞公司(Pfizer)的Paxlovid，與默克公司(Merck)的Molnupiravir。

首先來看輝瑞公司的Paxlovid （又是輝瑞，擁有強力的新冠肺炎疫苗BNT，現在又有抗病毒藥，這叫做一條龍）

Paxlovid作用的機轉，是抑制新冠病毒複製中扮演重要角色的蛋白酶（Main Protease, Mpro）。新冠病毒進入人體細胞後，病毒的基因會開始複製，首先要複製一套蛋白質供病毒複製核酸並製造蛋白質，這一套蛋白質是由幾個蛋白質組合而成，這幾個蛋白質是由一條長的胜肽所裁切得來，Paxlovid是抑制這個裁切的酶，因此病毒的複製會受到抑制。

輝瑞公開發這個新藥實際是得利於2003年的SARS病毒研究，兩個病毒的Mpro結構很類似，因此把當初的研究結果做一些修正，得到PF-0731332的產物，再加上一個治療愛滋病毒（HIV）的抗病毒藥Ritonavir，具有抑制肝臟代謝藥物的作用，可延長藥物的半衰期，兩者合起來成為Paxlovid。

Paxlovid在第二/三期臨床試驗（EPIC-HR STUDY）的期中報告顯示，試驗總病人數1219人，在新冠肺炎病人症狀出現三天內使用Paxlovir，住院的比率可以減少89％（試驗組：0.8%，對照組：7%），死亡病人在試驗組為0人，對照組為7人。美國FDA已經核准緊急使用權（EUA）。

第二個是默克藥廠的Molnupiravir

Molnupiravir是以新冠病毒一個複製酶為對象的藥。新冠病毒複製其基因的核酸，需要一個RNA複製酶（RdRp; RNA-dependent RNA polymerase），這個酶會以核酸（RNA）為模板，加入原料（即核苷酸，nucleoside），製成核酸。Molnupiravir是一個類似核苷酸的化合物，病毒可以把它拿來當核酸複製的原料，但以Molnupiravir製成的核酸產物，會使新冠病毒產生“災難性”突變，使病毒死亡。
Molnupiravir在第三期臨床試驗（Phase 3 MOVe-OUT trial）的期中報告顯示，試驗總病人數1433人，在新冠肺炎病人症狀出現5天內使用Molnupiravir，住院的比率可以減少48％（試驗組：7.3%，對照組：14.1%），死亡病人在試驗組為0人，對照組為8人。美國FDA已經核准緊急使用權（EUA），但是委員會同意與不同意的票數相當接近。

Molnupiravir有一個揮之不去的夢靨，是基因突變，病毒造成的突變會造成病毒死亡，有沒有可能產生“更毒”的病毒，目前並不知道。此外，這個藥物會不會造成人體的“基因突變”，也無法確定。當然短期使用機率應該不大，FDA把懷孕列為使用禁忌。