20/10/2025
不管你喝多少酒,都傷腦。沒有所謂安全劑量或者是有益劑量。
【喝多少都傷腦:BMJ Evidence-Based Medicine 最新研究直指酒精對失智風險「零安全值」】
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【公眾印象 vs. 新證據】
“每天一杯紅酒,預防心血管疾病”,這項健康建議深入人心。而關於飲酒與失智症的關係,科學界數十年來也流傳著類似觀點:適量飲酒可能對大腦有保護作用,完全戒酒反而增加失智風險。
近日,一項來自牛津大學、耶魯大學等多所知名研究機構的國際合作研究指出這項深入人心的健康建議可能需要重新檢視。他們的發現挑戰了少量酒精具有神經保護作用的觀點,並表明減少酒精使用障礙的公共衛生努力可能顯著降低癡呆症的發生率。研究題為“Alcohol use and risk of dementia in diverse populations: evidence from cohort, case-control and Mendelian randomisation approaches”,發表在 BMJ Evidence-Based Medicine 雜誌。
【為何會有「J 型曲線」的誤解?】
這種觀點主要來自於觀察性流行病學研究發現的「J型曲線」:即不飲酒和大量飲酒者失智症風險較高,而輕度至中度飲酒者風險最低。此模式被解釋為適量酒精可能透過改善心血管健康、減少發炎等機制帶來神經保護效應。
然而,這類觀察性研究有致命缺陷:相關性不等於因果性。是否可能是其他因素(如社會經濟地位、教育程度、整體健康狀況)同時影響飲酒習慣和失智症風險?或者更關鍵的是,是否存在“反向因果關係”,即早期未被識別的認知下降導致人們減少飲酒,而非飲酒習慣影響癡呆風險?
由於倫理和實際操作限制,我們不可能進行隨機對照試驗來讓人長期飲酒觀察癡呆結局。這個科學困境直到**孟德爾隨機化(Mendelian randomisation, MR)**這項研究方法的出現才迎來轉機。
【研究方法:雙管齊下的強力驗證】
1. 資料來源
觀察性分析:
— 美國 Million Veteran Program (MVP):>56 萬人,平均追蹤 4.3 年。
— UK Biobank (UKB):>40 萬人,平均追蹤 12.4 年。
遺傳(MR)分析:
— 結合 MVP、UKB 與 45 項 GWAS 的彙總數據,總樣本數約 240 萬人。
2. 關鍵變數定義
酒精暴露:
— 觀察性:自陳每週飲酒杯數(Drinks Per Week, DPW)、AUDIT-C 分數;另以 EHR 診斷碼界定 Alcohol Use Disorder, AUD。
— 遺傳性質指標:與飲酒「量」的基因傾向(DPW)、與**問題性飲酒(Problematic Alcohol Use, PAU)**的基因傾向、與 AUD 的基因傾向。
結局指標:
— 全因失智症(所有類型總和),以 ICD 診斷碼鏈結 EHR 確定。
協變量:
— 年齡、性別、教育、收入、吸菸、BMI、頭傷、PTSD、其他物質使用障礙、糖尿病…等廣泛混雜因子皆納入調整。
3. 統計分析
— 觀察性:Cox 比例風險模型;依飲酒程度分層(非飲酒、輕度、中度、重度)。
— 縱向軌跡分析:利用 MVP 多次 AUDIT-C,比較「未來失智」與「未失智」兩群在確診前的飲酒量變化,直接檢驗「反向因果」。
— 孟德爾隨機化(MR):
• 線性 MR:IVW 為主、搭配多重敏感度分析。
• 非線性 MR:按基因預測飲酒量分五組,估每組局部平均因果效應,檢測曲線究竟是「J 型」還是單調上升。
【結果一:觀察性分析—再現「U/J 型」】
研究人員發現,在傳統的僅分析表型資料的觀察性分析中,研究結果與既往多數報道一致,呈現出典型的「U型」關係:
📊與輕度飲酒者(40杯/週)和被診斷為AUD的人,其患癡呆症的風險都顯著更高。
📊在 UKB 隊列中,中度飲酒者(7–14 杯/週)的風險甚至低於輕度飲酒者,進一步支持了「適量飲酒可能有益」的假說。
【結果二:縱向軌跡分析—強力支持「反向因果」】
數據顯示,雖然所有參與者的飲酒量都隨年齡增長而下降,但那些最終患有癡呆症的人,其飲酒量下降速度顯著更快。更重要的是,基線飲酒越高者,確診前「加速下降」越明顯。
這項發現有力地表明,觀察性研究中「不飲酒者風險高」的現象,很可能是因為失智的臨床前期本身導致了飲酒減少,而非不飲酒引發失智。這恰好說明反向因果如何扭曲了過去的觀察結論。
【結果三:孟德爾隨機化—風險曲線是單調上升、非 J 型】
線性 MR 顯示:
— 基因預測的較高飲酒量(DPW)、PAU 與 AUD,均與更高的全因失智症風險存在因果關係。
非線性 MR 證實:
— 風險曲線為單調遞增,而非「J 型」。
— 從 0 杯開始,失智風險就隨飲酒量增加而上升,沒有任何「保護劑量」。
— 多項敏感度分析一致,支持酒精對大腦傷害不存在安全閾值。
【總結與實務意涵】
酒精消費,無論量多少,都會增加罹患失智症的風險。不存在所謂的「安全」或「有益」的飲酒閾值。即使是輕度飲酒,也未顯示出保護作用。
這項研究提供了強有力的證據,顯示酒精消費是失智症的可改變因果風險因子。它釐清了長期以來關於低劑量飲酒可能具有保護作用的誤解,為公共衛生部門制定以「減少酒精使用」為核心的失智預防策略提供了堅實依據。
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參考資料:
1. 公司官網&公開資料
2. doi: 10.1136/bmjebm-2025-113913. Epub ahead of print. PMID: 40987604.