15/02/2026
從 Norhalichondrin 到 Eribulin:
一條真正由「全合成」走到臨床的抗癌藥之路
在天然物藥物發展史中,能夠同時滿足三個條件的案例極少:
結構極端複雜、來源幾近不可得,卻最終成功商品化並長期支撐臨床使用。
Eribulin(Halaven®,艾立布林),正是其中最具代表性的一例。
它並非「天然物直接量產成功」,而是一段橫跨海洋天然物化學、全合成、有系統的結構刪減(SAR)與製程現實的完整路徑,其起點,正是 halichondrin 家族中的 norhalichondrin。
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一、起點:海洋天然物的極限與現實
Halichondrin 類天然物最早自海綿(Halichondria spp.)中分離,被證實具有極強的抗腫瘤活性。然而,這類分子在藥物開發初期即面臨幾乎無解的困境:
• 天然來源極度稀缺,完全無法支撐臨床需求
• 結構高度複雜、立體密集,不具萃取或半合成可行性
• 無法進行系統性結構–活性關係(SAR)研究
在這個階段,halichondrin 類分子即使活性再好,也幾乎注定只能停留在學術文獻中。
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二、關鍵轉捩點:Kishi 全合成打開 SAR 大門
真正改變局勢的,是 1992 年 Yosh*to Kishi 團隊完成 halichondrin B 與 norhalichondrin B 的全合成。
這項成就的意義,並不僅是「完成一條艱難的全合成路線」,而是:
讓原本無法被系統性操作的天然物,
轉變為可被修改、刪減與驗證的化學實體。
從這一刻起,研究的重心不再只是「如何做出來」,而是:
• 哪些結構片段是藥效核心(pharmacophore)
• 哪些結構只是天然物生合成留下的「負擔」
• 是否能透過理性設計,保留活性、同時大幅降低複雜度
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三、關鍵策略:不是加法,而是「精準減法」
與多數天然物藥物「盡量保留完整骨架」的策略不同,
eribulin 的成功,來自一套高度理性的結構刪減邏輯。
後續的 SAR 研究顯示:
• halichondrin 類分子的完整 macrocyclic 架構並非全然必要
• 關鍵抗腫瘤活性可由較小的結構模組承擔
• 結構簡化後,仍能維持對微管動力學的強烈干擾能力
最終,Eisai(衛材)藥物化學團隊確立了 E7389(eribulin):
✔ 結構大幅簡化
✔ 完全由全合成路線製備
✔ 具備工業放大可行性
✔ 活性與藥物性兼顧
這不是 halichondrin 的「仿製品」,
而是以天然物為靈感、由合成化學重新定義的藥物。
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四、作用機轉:非 Taxane 類的微管動力學抑制
Eribulin 被歸類為 非 taxane 類微管動力學抑制劑。
其作用並非單純穩定微管,而是干擾微管的生長動態,導致有絲分裂停滯與細胞凋亡。這種差異化的作用模式,使其在部分對 taxane 治療反應不佳的情境中,仍具臨床價值。
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五、從全合成到臨床:真正跨過終點線
這個案例最具份量之處,在於它完整走完藥物生命週期:
• 2010 年:FDA 核准 eribulin 用於轉移性乳癌
• 2016 年:FDA 核准用於不可切除或轉移性脂肪肉瘤
在抗癌藥物中,能長期依賴全合成支撐全球臨床供應的例子屈指可數,eribulin 正是其中最成功的一個。
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六、給合成化學與藥物開發的三個關鍵啟示
1️⃣ 全合成的真正價值,在於「可被改寫」
沒有 Kishi 全合成,就不可能有後續的系統性 SAR 與結構刪減。
2️⃣ 天然物藥物,最終必須面對製程與供應現實
活性只是起點,能否放大才是終點。
3️⃣ Eribulin 證明:全合成不是浪漫主義,而是可行策略
前提是——願意做出結構上的取捨,而不是盲目複製自然。
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結語
Eribulin 的成功,不在於它有多像天然物,
而在於它理解天然物之後,選擇了一條能走到病人的路。
這是一條真正把
天然物化學 × 有機全合成 × 藥物化學 × 產業製程
串成閉環的經典案例。
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參考資料(References)
1. Kishi 全合成(核心里程碑)
Aicher, T. D.; Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Matelich, M. C.; Scola, P. M.; Spero, D. M.; Yoon, S. K.
Total Synthesis of Halichondrin B and Norhalichondrin B.
J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162–3164.
https://doi.org/10.1021/ja00034a071
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2. 結構簡化與 SAR(Eisai 藥物化學關鍵研究)
Seletsky, B. M.; Wang, Y.; Hawkins, L. D.; Palme, M. H.; Habgood, G. J.; DiPietro, L. V.; Towle, M. J.; Salvato, K. A.; Wels, B. F.; Aalfs, K. K.; Kishi, Y.; Yu, M. J.
Structurally Simplified Macrolactone Analogues of Halichondrin B.
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10720–10721.
https://doi.org/10.1021/ja047624j
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3. Eribulin 臨床與前臨床綜述
Swami, U.; Chaudhary, I.; Ghalib, M. H.; Goel, S.
Eribulin—A review of preclinical and clinical studies.
Cancer Treatment Reviews 2012, 38, 494–501.
https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2011.09.006
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4. FDA 核准文件(乳癌適應症)
U.S. Food and Drug Administration.
HALAVEN® (eribulin mesylate) Prescribing Information.
Initial U.S. Approval: 2010; updated 2016.
FDA Drug Label.
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5. FDA Liposarcoma 核准摘要
Osgood, C. L.; Chuk, M. K.; Theoret, M. R.; Pazdur, R.
FDA Approval Summary: Eribulin for Patients with Unresectable or Metastatic Liposarcoma.
Clin. Cancer Res. 2017, 23, 6384–6389.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0782