17/07/2025
《Nature Medicine》論文解析:血漿蛋白質體學揭示大腦與免疫系統老化對健康壽命與長壽的影響
這篇研究利用大規模血漿蛋白質體學數據,成功建立了11個關鍵器官的生物年齡模型。研究結果不僅揭示了特定器官老化與未來疾病風險的密切關聯,更突破性地指出:大腦與免疫系統的年輕化狀態是人類實現長壽(Longevity)的獨特關鍵。
這項研究為我們理解異質性老化(heterogeneous aging)提供了嶄新的分子視角,並為開發延緩老化、促進健康的介入措施指明了新方向。
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🏥臨床與日常應用
✅開發新型生物標記:這些血漿蛋白組成的器官老化時鐘,可作為監測器官健康、評估疾病風險的非侵入性工具,有潛力成為臨床試驗中評估抗老化療法效果的替代終點(surrogate endpoint)343434。
✅個人化健康管理:透過檢測器官年齡,可為個人提供更具體的健康指引,例如針對老化較快的器官,建議特定的生活方式調整或預防性措施。
長壽介入標的:研究結果明確指出,大腦與免疫系統是延緩老化、促進長壽最有潛力的介入標的 35。未來的藥物開發或生活方式介入,可聚焦於維持這兩個系統的年輕化。
✅生活方式的重要性:本研究再次以有力的分子層級證據,證實了健康飲食、規律運動等生活方式對延緩器官老化的具體益處 。
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研究方法
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👉數據來源:分析了英國生物樣本庫(UK Biobank)中44,498名個案的血漿蛋白質體數據,涵蓋了近3,000種蛋白質 1。
👉定義器官特異性蛋白:研究團隊首先利用公共RNA序列資料庫(GTEx),篩選出在特定器官中表現量特別高的「器官富集蛋白」(organ-enriched proteins)。
👉建立老化模型:接著,運用機器學習中的LASSO迴歸模型,分別以這11組器官富集蛋白來預測個體的實際年齡(chronological age),從而建立了11個器官專屬的老化時鐘,包括脂肪、動脈、大腦、心臟、免疫系統、腸道、腎臟、肝臟、肺、肌肉和胰臟 。
👉計算「年齡差距」(Age Gap):將模型預測出的「生物年齡」與個體的「實際年齡」進行比較,其間的差值即為「年齡差距」。正差距代表該器官相對於同齡者有加速老化的現象;負差距則代表其處於較年輕的狀態。
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🌟重要研究發現
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🌟1. 器官老化能精準預測未來疾病風險
器官的「年齡差距」與未來(長達17年的追蹤)發生相關疾病的風險有顯著關聯。器官特異性老化時鐘的預測能力甚至優於使用所有蛋白質的傳統老化模型 。
心臟老化:心臟年齡差距每增加一個標準差,心房顫動(Atrial fibrillation)的風險增加75%(風險比, HR=1.75),心臟衰竭(Heart failure)的風險增加83%(HR=1.83)。
大腦老化:大腦年齡差距每增加一個標準差,罹患阿茲海默症(Alzheimer's disease)的風險增加80%(HR=1.80)。
肺部老化:與慢性阻塞性肺病(COPD)的風險顯著相關(HR=1.39)。
胰臟與腎臟老化:兩者均與慢性腎臟病(Chronic kidney disease)的發生風險高度相關(胰臟HR=1.80;腎臟HR=1.66)。
🌟2. 大腦老化與阿茲海默症的深刻連結
本研究最引人注目的發現之一,是大腦的生物年齡與阿茲海默症(AD)風險的強烈關聯,其影響力甚至可與關鍵遺傳風險因子相提並論。
風險相當於APOE4基因:擁有一個「老化大腦」(extremely aged brain)所帶來的AD風險(HR=3.1),與攜帶一個 APOE4(阿茲海默症最強的遺傳風險因子)副本的風險相當。
保護效果媲美APOE2基因:而擁有一個「年輕大腦」(youthful brain)的保護效果(風險降低74%,HR=0.26),則與攜帶兩個 APOE2 保護性基因副本的效果相似 。
獨立於基因型:重要的是,這種關聯性獨立於個體的 APOE 基因型之外,顯示血漿蛋白質標記捕捉到了非遺傳性的老化風險。
與MRI的互補性:有趣的是,基於血漿蛋白質的大腦年齡,與基於腦部MRI影像的大腦年齡,兩者之間的相關性很弱(r=0.18)。這表明兩者可能捕捉了大腦老化過程中不同的生物學面向:MRI可能反映宏觀的細胞體積損失,而血漿蛋白則可能反映了更細微的細胞狀態與分子層面的變化 。
🌟3. 多重器官老化顯著增加死亡風險,而大腦與免疫系統的年輕化是長壽的關鍵
研究發現,老化器官的累積會逐步增加全因死亡率的風險,而只有特定器官的年輕化與長壽相關。
老化器官的疊加效應:相較於正常老化者,擁有2-4個老化器官的個案,死亡風險增加2.3倍;擁有5-7個,風險增加4.5倍;而擁有8個以上者,風險則劇增至8.3倍 。
長壽的獨特指標:在所有器官中,只有兩個器官的「年輕化」狀態與顯著降低的死亡風險(即長壽)相關:
年輕大腦:死亡風險降低40%(HR=0.60)。
年輕免疫系統:死亡風險降低42%(HR=0.58)。
最強保護組合:若一個人的大腦和免疫系統同時處於年輕狀態,其保護效果最強,死亡風險可降低56%(HR=0.44)。
🌟4. 生活方式與社經地位影響器官老化速度
器官的生物年齡對環境與生活方式相當敏感。
加速老化因子:抽菸、飲酒、攝取加工肉品、失眠以及較低的社經地位(以Townsend剝奪指數衡量)與多個器官的加速老化相關 。
延緩老化因子:規律的劇烈運動、攝取高油脂魚類、家禽類以及接受更高教育程度,則與多個器官的年輕化相關 。
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關鍵機制、蛋白質與基因路徑
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大腦老化 (Brain Aging):模型中權重最高的蛋白質包括 NEFL(神經絲輕鏈,軸突損傷指標)、GFAP(星形膠質細胞活化指標)、MOG(髓鞘寡突膠質細胞醣蛋白)以及 BCAN(腦組織蛋白多醣)。細胞來源分析指向 寡突膠質細胞(Oligodendrocyte) 譜系與白質(white matter)是腦部老化的關鍵區域 。
心臟:主要由 NT-proBNP(N端B型利鈉肽前體)驅動,是心臟損傷的臨床常用指標 。
腎臟:主要由 REN(腎素)驅動,與血壓調節相關 。
肺臟:與 LAMP3(第二型肺泡幹細胞標記)、SCGB1A1(棒狀細胞標記)及 CCL18(肺泡巨噬細胞分泌的細胞激素)相關,可能反映了幹細胞功能失調與發炎狀態。
長壽相關路徑 (Longevity-related Pathways):
大腦:與長壽相關的蛋白(如BCAN, PTPRZ1, NCAN)富集於 神經元周圍網絡(Perineuronal net) 的生物路徑,這是一個穩定突觸、調節神經可塑性的重要胞外基質結構 。
免疫系統:與長壽相關的蛋白(如MMP9, TNFSRF1B, ITGAM)則富集於 分泌顆粒(Secretory granule) 與 神經發炎反應(Neuroinflammatory response) 等路徑。這暗示了周邊免疫系統對中樞神經系統的影響(如MMP9可降解神經元周圍網絡),可能是調控健康老化的關鍵之一 。
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Source:《Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity》,Nature Medicine, 2025.