19/12/2024
………..GLUCOCORTICOID………..
VÀ NGUYÊN TẮC SỬ DUNG
1/GLUCOCORTICOID (GC)
I. MỞ ĐẦU
Glucocorticoid (GC) là hormon vỏ thượng thận có vai trò quan trọng duy trì chuyển hóa năng lượng và duy trì huyết áp. Sự thiếu GC sẽ dẫn đến các rối loạn nghiêm trọng như suy nhược, hạ đường huyết, sốc và có thể tử vong nếu không điều trị tích cực.
Người ta dựa vào công thức của hydrocortisol – một chất GC thiên nhiên do vỏ thượng thận bài tiết để sản xuất rất nhiều GC tổng hợp dùng cho mục đích kháng viêm và các bệnh liên quan đến cơ chế miễn dịch, đưa glucocorticoid lên hàng thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Có điều không may là để đạt được tác dụng kháng viêm và ức chế miễn dịch thì phải dùng liều cao hơn liều sinh lý rất nhiều. Điều này gây trở ngại cho việc sử dụng glucocorticoid vì thuốc này chủ yếu trị triệu chứng nên việc tăng liều chẳng những không chữa khỏi bệnh mà còn tăng độc tính, có khi còn tạo ra bệnh mới, thậm chí còn trầm trọng hơn các bệnh mà GC hướng tới trị liệu (chẳng hạn gây bệnh Cushing do quá liều GC). Vì vậy để giải quyết khó khăn nêu trên ta cần sử dụng GC một cách hợp lý.
Điều hòa bài tiết:
- Khi Cortisol huyết giảm, kích thích tiết CRH (vùng dưới đồi), CRH gây tiết ACTH (tuyến yên). ACTH gây phát triển vỏ thượng thận và bài tiết Cortisol. Khi Cortisol huyết cao sẽ ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên làm ngưng tiết CRH và ACTH.
- Mỗi ngày cơ thể tiết độ 15-25 mg Cortisol, khi có stress lượng này tăng gấp 2-3 lần, thậm chí đến 10 lần so với bình thường. Vì vậy khi sử dụng Glucocorticoid (GC) trong thời gian dài theo cách nào đó để duy trì nồng độ GC/máu bằng hoặc trên mức sinh lý sẽ ức chế tiết CRH và ACTH, gây teo vỏ thượng thận.
Về nhịp bài tiết ngày đêm, Cortisol trong máu tăng từ 4 giờ sáng, đạt tới mức cao nhất lúc 8 giờ sáng, sau đó giảm đến 12 giờ đêm là thấp nhất. Vậy tuyến thượng thận “ngủ về đêm”, nếu uống thuốc vào buổi chiều tối tuyến thượng thận bị ức chế suốt ngày và nếu tình trạng ấy kéo dài nhiều ngày sẽ gây suy teo vỏ thượng thận. Vì vậy để tránh suy vỏ thượng thận khi sử dụng GC kéo dài chỉ nên uống vào buổi sáng hoặc dùng thuốc cách ngày.
II. GLUCOCORTICOID TỔNG HỢP
1. Dược động học: Hầu hết GC đều có hoạt tính bằng đường uống, ngoài ra còn dùng dạng tại chỗ và tiêm chích. GC gắn vào globulin huyết tương. Chuyển hóa ở gan thành dạng mất hoạt tính do khử nối đôi ở C4-5 và khử ceton ở C3.
Prednison trở thành dạng có hoạt tính là Prednisolon nhờ chuyển hóa ở gan. Vì vậy, nếu bệnh nhân có bệnh gan nên sử dụng Prednisolon thay vì Prednison.
2. Cơ chế tác động: Receptor của GC thuộc loại receptor nội bào điều hòa hoạt động gen. Kích thích receptor này đưa đến thành lập các protein mới là các enzym làm thay đổi hoạt động tế bào. Chẳng hạn giải thích cơ chế kháng viêm dựa trên cơ sở GC thông qua receptor nội bào dẫn đến thành lập 1 protein gọi là Lipocotin, chất này ức chế phospholipase A2 nên ngưng sản xuất các yếu tố gây viêm như leukotrien, thromboxan, prostaglandin.
3. Tác dụng sinh lý:
a- Tác dụng kháng viêm và ức chế miễn dịch:
GC chống lại các biểu hiện của quá trình viêm dù do bất kỳ nguyên nhân gì (cơ học, hóa học, nhiễm khuẩn, tia xạ, miễn dịch …), đó là do GC:
- Làm giảm tác dụng hoặc ức chế các chất trung gian gây viêm như các Cytokin (Interleukin, TMF, GM-CSF), ecosanoid (prostaglandin, leukotrien) giảm phóng thích histamin từ tế bào mast.
- Làm giảm tập trung bạch cầu tại ổ viêm như neutrophile, đại thực bào và giảm cả hoạt tính của các bạch cầu này.
- Giảm chức năng của nguyên bào sợi, nên giảm sản xuất collagen và glycosaminglycan; do đó giảm hình thành mô liên kết. Điều này góp phần ức chế quá trình viêm mạn tính nhưng cũng làm chậm lành vết thương.
- Đối với tác dụng ức chế miễn dịch, GC làm:
. Giảm sản sinh kháng thể (immunoglobulin).
. Giảm các thành phần bổ thể trong máu.
Nhờ các tác dụng trên mà GC chữa phản ứng quá mẫn, kháng viêm, nhưng điều đó làm mất đi đáp ứng viêm có tính chất bảo vệ, làm giảm khả năng đề kháng nên dễ nhiễm khuẩn, nhiễm nấm.
Sự giảm tạo collagen được ứng dụng để trị sẹo lồi và ngăn cản sự phát triển của tổ chức sừng trong một số bệnh về da nhưng làm chậm tiến trình lành vết thương.
b- Tác dụng chuyển hóa:
- Chuyển hóa glucid và protein: GC làm tăng đường huyết lúc đói để cung cấp glucose cho các mô phụ thuộc glucose như não và tim nhờ các tiến trình sau đây:
. Ở ngoại biên: GC làm giảm sử dụng glucose, tăng thoái hóa protein (lúc đói), tăng thoái hóa lipid, qua đó cung cấp acid amin và glycerol cho tân tạo glucose ở gan.
. Ở gan: Kích thích gan thành lập glucose từ acid amin (sản phẩm thoái hóa của protid) và glycerol (sản phẩm thoái hóa của lipid) đồng thời tích trữ glucose dạng glycogen.
Kết quả của quá trình trên đưa đến tăng đường huyết và teo cơ (do thoái hóa protein). Như vậy, GC giúp tiết kiệm năng lượng ở mô ngoại biên để dành năng lượng cho các mô trung tâm như não và tim khi cần tăng khẩn cấp lượng glucose cho các cơ quan này.
- Chuyển hóa Lipid: Ở mô mỡ, làm tăng thoái hóa triglycerid (thông qua tăng tác dụng của catecholamin hoặc của cAMP) và tăng tổng hợp triglycerid (thông qua tác dụng tăng insulin do tăng đường huyết) nhưng tăng tổng hợp triglycerid ưu thế hơn nên kết quả là tăng dự trữ mỡ. Có sự tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích tụ ở xương đòn, sau cổ gọi là gù trâu (buffalo hump) và mặt, làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi. Sự tái phân phối mỡ kiểu đó thấy rõ rệt ở người bệnh Cushing, mà hiện nay cơ chế vẫn chưa được giải thích rõ ràng.
c- Tác dụng trên chất điện giải và cân bằng nước:
- GC liều cao gây giữ natri và nước, đồng thời gây đào thải K+ (tác dụng MC), điều đó có thể dẫn đến phù và nhược cơ. Các dẫn xuất tổng hợp ít gây tác dụng này.
- Ngăn hấp thu calci ở ruột và tăng đào thải qua thận nên giảm dự trữ calci trong cơ thể. Sự đào thải Ca++ qua thận làm tăng calci niệu. Có thể trị calci niệu do GC bằng lợi tiểu Thiazid.
d- Tác dụng trên tim mạch:
Khi có hạ huyết áp do suy thượng thận cần sử dụng GC ngay cả khi đã bổ sung nước và chất điện giải. Điều đó nhấn mạnh tầm quan trọng của GC để duy trì chức năng bình thường của hệ tim mạch. Trái lại, khi tăng năng vỏ thượng thận (bệnh Cushing) làm tăng nồng độ Steroid huyết nên huyết áp tăng. GC tác dụng trên huyết áp theo nhiều cơ chế:
- Tác dụng trên receptor GC ở thận gây giữ muối và nước.
- Tác dụng trực tiếp trên receptor GC ở tim và mạch.
- Tăng cường tác dụng co mạch của catecholamin và các chất gây co mạch khác (có lẽ do tăng hiệu quả các receptor adrenergic trên thành mạch).
e- Tác dụng trên cơ vân:
GC cần cho hoạt động bình thường của cơ vân. Nếu thiếu GC, thể hiện triệu chứng giảm hoạt động cơ như suy nhược và mệt mỏi, thấy ở người bệnh Addison; nếu thừa GC gây hao mòn cơ, thể hiện qua bệnh cơ (myopathy) gặp ở người bệnh Cushing.
f- Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương:
GC tác dụng trực tiếp trên receptor ở não (ở chân hải mã (hypocampus) hoặc tác dụng gián tiếp trên TKTƯ thông qua duy trì đường huyết, huyết áp và nồng độ chất điện giải. Người bệnh Addison, có trạng thái lãnh đạm, trầm cảm, dễ kích thích, loạn tâm thần rõ rệt (ở một số bệnh nhân). Điều trị thay thế GC, các triệu chứng trên biến mất. Sử dụng GC gây sảng khoái, mất ngủ, bồn chồn, tăng hoạt động, một số ít bệnh nhân trở nên lo âu, trầm cảm, loạn tâm thần, ngừng thuốc sẽ hết.
g- Tác dụng trên máu:
GC ít ảnh hưởng trên sự tạo hồng cầu (HC) ở liều sinh lý nhưng lại làm tăng hồng cầu ở liều cao trong hội chứng Cushing và giảm hồng cầu trong hội chứng Addison. Làm tăng bạch cầu, giảm tạo lympho bào, teo mô lympho và giảm hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu ra khỏi mạch, giảm sự di chuyển của bạch cầu tới tổ chức viêm). Các tác dụng này được dùng để điều trị ung thư bạch cầu hoặc làm tăng nhanh lượng hồng cầu sau xạ trị hoặc hóa trị liệu ung thư.
4. Chỉ định:
a- Điều trị thay thế khi thiếu hormon:
- Suy vỏ thượng thận mạn tính:
. Suy thượng thận nguyên phát (primary adrenal insufficiency): Do rối loạn chức năng vỏ thượng thận gây thiếu cả GC và MC (mineralocorticoid), nên phải bổ sung cả hai. Để điều trị duy trì dùng Corticosteroid thiên nhiên ở liều sinh lý như Hydrocortison từ 20-30 mg/ngày cho người lớn. Để giống nhịp bài tiết sinh lý, nên dùng buổi sáng 2/3 liều (20mg) và buổi chiều 1/3 liều (10mg); ở liều này Hydrocortison giữ nước và giữ muối vừa phải. Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân đều cần bổ sung thêm MC để duy trì cân bằng Na+ và K+. Loại MC được lựa chọn là Fludrocortison 0,05-0,2 mg/ngày.
Có thể dùng GC tổng hợp như Prednison nhưng lúc đó dùng kèm MC càng cần thiết hơn vì Prednisolon có tính MC kém hơn Hydrocortison. GC tác dụng dài như Dexamethason không duy trì nhịp bài tiết ngày đêm như loại tác dụng ngắn. Điều này ít quan trọng với người lớn nhưng rất hệ trọng với trẻ em vì các thuốc tác dụng dài sẽ gây chậm lớn; vậy nên chọn GC tác dụng ngắn cho trẻ em.
. Suy thượng thận thứ phát (secondary adrenal insufficiency): Là loại suy thượng thận do rối loạn ở tuyến yên, không phải ở vỏ thượng thận. Cũng trị bằng GC theo cách như suy thượng thận nguyên phát, ngoại trừ không cần thêm MC (vì MC do hệ Renin điều hòa bài tiết).
- Suy vỏ thượng thận cấp tính: Triệu chứng lâm sàng gồm cạn dịch cơ thể, trụy tim mạch kèm rối loạn chuyển hóa như tăng K+ huyết, nhiễm acid, giảm đường huyết. Lập tức dùng GC liều cao như Hydrocortison hemisuccinat 100mg IV mỗi 6 giờ, phối hợp với tiêm truyền nước muối sinh lý và glucose để hồi phục thể tích mạch. Nếu cung cấp đủ nước và chất điện giải thì không cần thêm MC. Nếu đã kiểm soát được tình trạng cấp thì giảm liều và chuyển sang điều trị duy trì bằng đường uống. Nếu bệnh nhân phải trải qua giải phẫu thì trước giải phẫu 1 ngày phải uống GC 2-3 lần liều điều trị thay thế thông thường, vào ngày giải phẫu IV Hydrocortison 50-100 mg mỗi 4-6 giờ, nhớ theo dõi lượng dịch và chất điện giải cẩn thận, khi bệnh nhân đã hồi phục thì vài ngày sau chuyển từ IV sàng PO.
- Trị tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh: Tiền chất để tổng hợp các Steroid vỏ thượng thận là Pregnenolon, từ chất này sẽ có 3 hướng tổng hợp: tổng hợp MC (như DOC), tổng hợp GC (như Cortisol) và tổng hợp Androgen (testosteron và estrogen (estradiol)). Thường gặp nhất là thiếu enzym để tổng hợp Cortisol (enzym P45021) do di truyền. Không có Cortisol nên mất cơ chế feedback làm vỏ thượng thận sử dụng Pregnenolon để tổng hợp các hormon khác như Androgen (gây nam hóa) hay DOC (gây tăng huyết áp) đồng thời tăng tiết ACTH gây phì đại vỏ thượng thận. Vì vậy chiến thuật điều trị là dùng Corticoid liều lớn để ức chế tiết ACTH và phục hồi Cortisol huyết.
. Hydrocortison 0,6 mg/kg/ngày, PO chia 2-3 lần.
. Fludrocortison acetat 0,05-0,2 mg/ngày.
b- Điều trị các trường hợp viêm:
GC là thuốc chính để chữa trị nhiều bệnh có biểu hiện viêm và đáp ứng miễn dịch.
- Sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh thấp (rheumatism), tức là bất kỳ rối loạn nào có nhức và đau ở cơ và khớp. Là thuốc chính để điều trị các bệnh thấp, sưng, viêm nặng như Lupus ban đỏ toàn thân, các loại viêm mạch. Trong các trường hợp này phải khởi đầu liều cao để nhanh chóng ngăn chặn bệnh tiến triển hầu giảm thiểu các hư hại ở mô. Prednison 1 mg/kg/ngày chia liều nhỏ, sau đó dùng 1 liều duy nhất trong ngày, rồi giảm dần đến liều tối thiểu có hiệu lực.
- Điều trị viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis). Do có nhiều độc tính nặng khi sử dụng lâu dài nên chỉ dùng GC khi các biện pháp điều trị khác không thành công. Nên nhớ GC chỉ làm giảm triệu chứng trong khi sự phá hủy khớp vẫn tiến triển, nên khi ngừng thuốc bệnh nặng hơn. Liều khởi đầu thường nhỏ, sau đó tăng dần lên đến khi đạt hiệu quả trị liệu mong muốn.
. Prednison: liều khởi đầu 5-7,5 mg/ngày hoặc 20-40 mg/ngày (ca nặng).
. Dạng tiêm trong khớp như Triamcinolon 5-20 mg khi sưng viêm giới hạn ở một số khớp, khoảng cách tiêm ít nhất 3 tháng để hạn chế sự phá hủy xương khớp không gây đau giống như bệnh khớp Charcot.
- Bệnh hư thận: Là thuốc đầu bảng trị hội chứng thận hư ở người lớn và trẻ em. Prednison liều khởi đầu 1-2 mg/kg trong 6 tuần, sau đó giảm liều.
- Hen suyễn:
* GC đường toàn thân để ngừa cơn dạng uống (Prednison) hay xử trí cơn hen suyễn (Methylprednisolon).
. Suyễn nặng: Methylprednisolon (IV) 60-120 mg mỗi 6 giờ, sau đó Prednison (PO) 40-60 mg/ngày, rồi giảm liều dần dần, liệu trình 10-14 ngày.
. Suyễn nhẹ: Prednison (PO) 40-60 mg/ngày trong 5 ngày, dùng thêm 1 tuần với liều thấp hơn.
* Steroid dạng xông hít như Beclomethason dipropionat, Triamcinolon acetonid, Flunisolid hoặc Budesonid. Ưu điểm của dạng này là ức chế vỏ thượng thận so với đường uống nhưng lại chứng khó phát âm và nhiễm candida. Khắc phục tình trạng GC lắng đọng trong miệng bằng cách súc miệng sau khi bơm thuốc.
c- Điều trị nhiễm khuẩn: Xem có vẻ nghịch thường khi sử dụng 1 chất ức chế miễn dịch như GC để trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên GC được dùng trị: bệnh viêm phổi do pneumocystis carinii ở bệnh nhân AIDS, phối hợp với kháng sinh; viêm màng não do Hemophillus influenzae loại b cho trẻ em từ 2 tháng tuổi trở lên; viêm gan do nhiễm virus; bệnh tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm khuẩn.
d- Các bệnh ác tính: Phối hợp với thuốc gây độc tế bào để trị các bệnh ác tính như bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu lympho cấp, phù não do di căn, hoặc khối u não nguyên phát (Dexamethason). Là thành phần trị nôn do hóa trị liệu ung thư. Nếu dùng GC để chống viêm và ức chế miễn dịch thì tất cả tác dụng chuyển hóa của GC là tác dụng phụ không mong muốn.
e- Các bệnh dị ứng:
- Sốc phản vệ, phối hợp với Epinephrin vì Steroid khởi phát tác dụng chậm. Steroid chống sốc vì tăng đáp ứng của receptor adrenergic ở tim và mạch, tác dụng trực tiếp trên tim mạch, ức chế tổng hợp và phóng thích chất trung gian hóa học, gốc tự do và enzym của lysosom.
- Các dị ứng nhẹ và vừa như sốt mùa, bệnh huyết thanh, mày đay … Steroid là thuốc phối hợp, kháng Histamin là thuốc lựa chọn đối với các ca này.
f- Các chỉ định khác: Viêm loét ruột và bệnh Crohn, bệnh u hạt như bệnh Sarcoid, các bệnh về da và mắt, bệnh viêm đa cơ, tổn thương cột sống và đột quỵ, chống thải ghép cơ quan.
5. Liều dùng của Glucocorticoid:- Liều sinh lý Prednison 5mg
- Liều trên sinh lý thấp 0,1 - 0,25 mg/kg/ngày
- Liều trên sinh lý trung bình 0,5 mg/kg/ngày
- Liều trên sinh lý cao 1 - 3 mg/kg/ngày
- Liều trên sinh lý rất cao 15 - 30 mg/kg/ngày.
6. Độc tính và cách khắc phục:
a- Trên sự phát triển của trẻ em: Sử dụng GC liều cao trong thời gian dài sẽ ức chế phát triển chiều cao của trẻ em do GC ức chế tác dụng phát triển xương và sụn của Somatomedin C (Somatomedin C là tác nhân gây phân bào do gan, nguyên bào sợi và mô ngoại biên bài tiết dưới ảnh hưởng của GH).
Để giảm hậu quả của tác dụng này nên hạn chế kê đơn GC cho trẻ em; nếu quá cần thì dùng liều thấp trong thời gian ngắn nhất; khi phải dùng kéo dài thì dùng liều cao cách ngày thay cho cách dùng hàng ngày để giảm ức chế tuyến thượng thận, tuyến sinh dục và tuyến giáp. Khuyến khích trẻ em chơi thể thao, ăn nhiều chất đạm và calci.
b- Loãng xương: Ở liều sinh lý GC có tác dụng tích cực trên chuyển hóa calci và xương nhưng ở liều điều trị và dùng kéo dài sẽ gây mất xương.
Có đến 30-50% bệnh nhân bị gãy xương không do chấn thương khi sử dụng GC liều cao và kéo dài. Đó là do GC làm tăng tiêu xương (tăng chức năng hủy cốt bào); tăng chức năng hủy cốt bào là tác dụng gián tiếp thông qua tăng bài tiết PTH do giảm calci huyết. Tác dụng mất xương còn do GC làm giảm hấp thu calci ở ruột và tăng bài xuất calci qua nước tiểu. Sự mất xương nhanh nhất ở 6-12 tháng đầu sử dụng GC và trở về mức như người không dùng thuốc trong 1-2 năm. Sự mất xương thường dẫn đến gãy xương đối với bệnh nhân có tỷ trọng xương thấp vào thời điểm khởi đầu dùng GC. Người cao tuổi và phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ gãy xương cao. Tất cả xương đều bị ảnh hưởng đặc biệt là xương sườn và xương sống. Liều Prednison ≥ 5 mg/ngày/3 tháng, có nguy cơ gây mất xương cho tất cả bệnh nhân nam và nữ (theo American College of Rheumatology).
Liều dùng ≥ 7,5 mg/ngày, trong 6 tháng: mất xương quan trọng trên lâm sàng và có khả năng gãy xương.
Đường xông hít (inhale) trong thời gian dài có lẽ gây mất xương tối thiểu trừ khi dùng liều lớn. Hoại tử xương không do nhiễm khuẩn và teo cơ là tác dụng phụ nguy hiểm nhất do GC. Thường xảy ra ở đầu xương cánh tay hay đầu xương đùi gây đau dữ dội và giảm cử động.
Khắc phục tai biến gãy xương do GC:
- Giảm liều đến mức thấp nhất, giảm thời gian sử dụng thuốc.
- Bỏ thuốc lá, tránh uống nhiều rượu, không khiêng vác nặng, tập thể dục đều đặn (30-60 phút/ngày).
- Bổ sung calci 1000 mg/ngày, Vitamin D 400 đv/ngày.
- Điều trị thay thế Estrogen cho phụ nữ mãn kinh nếu không chống chỉ định.
- Loãng xương có thể điều trị bằng Calcitonin và Bisphosphat.
- Theo dõi tỷ trọng xương cho tất cả các bệnh nhân sau 6 tháng sử dụng GC.
c- Suy vỏ thượng thận do thuốc: Yếu tố quan trọng nhất gây suy vỏ thượng thận là thời gian điều trị. Ngoài ra còn tùy GC, liều dùng, thời gian bán thải, đường hấp thu. Đường tiêm chích gây ức chế mạnh, kế đến là đường uống, sau cùng là dạng tác dụng tại chỗ. Thuốc có tác dụng ngắn như Prednison liều dưới 5 mg/ngày ít gây ức chế vỏ thượng thận hơn các thuốc tác dụng dài như Dexemethason. Chia nhỏ liều (3-4 lần/ngày) gây suy vỏ thượng thận hơn dùng liều duy nhất. Dùng thuốc buổi sáng ít gây suy vỏ thượng thận hơn lúc đi ngủ. Nên nhớ cần 2-3 tháng để tuyến yên đáp ứng trở lại và 6-9 tháng thậm chí 1 năm sau mức Cortisol mới trở về mức bình thường. Vì vậy dù dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều tháng vẫn phải giảm liều trước khi ngưng điều trị; ngoài ra phải theo dõi bệnh nhân không chỉ trong thời gian điều trị mà phải kéo dài 1 năm sau khi ngưng thuốc. Trong suốt thời gian đó tuyến thượng thận chưa tiết đủ hormon để chống đỡ với stress mạnh như chấn thương, phẫu thuật … nên cần bổ sung GC để tránh suy vỏ thượng thận nặng.
Nếu sử dụng thuốc dưới 2-3 tuần có thể ngừng thuốc đột ngột. Nếu sử dụng thuốc lâu hơn thì ngưng thuốc từ từ là điều bắt buộc để vỏ thượng thận hoạt động trở lại trước khi ngừng thuốc hẳn. Cần lưu ý là các chế phẩm dùng ngoài, đặc biệt là các chế phẩm phóng thích chậm hấp thu vào máu lượng thuốc đáng kể có thể gây ức chế trục dưới đồi - tuyến yên như đường toàn thân nên phải giảm liều từ từ. Sự giảm liều đột ngột hoặc giảm liều quá nhanh làm cho bệnh nhân mệt mỏi, buồn nôn, ói mửa, chán ăn, đột quỵ, đau đầu, đau khớp, hạ huyết áp, hạ đường huyết, làm trầm trọng thêm bệnh qua trung gian miễn dịch.
Sự dùng thuốc cách ngày làm giảm độc tính do Corticoid, làm hồi phục chức năng trục dưới đồi - tuyến yên, làm giảm nguy cơ nhiễm trùng, nguy cơ chậm phát triển ở trẻ em. Cách sử dụng GC cách ngày phù hợp với bệnh nhân Lupus ban đỏ, hen suyễn, viêm màng mạch nho, không phù hợp với các bệnh nặng như chống thải ghép thận, rối loạn máu, bệnh ác tính. Không có quy tắc chung nào để chuyển từ chế độ liều hàng ngày sang chế độ liều cách ngày ngoại trừ giảm liều chậm và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ đến khi đạt được liều có hiệu lực thấp nhất thì chuyển sang chế độ liều cách ngày. Cần cho bệnh nhân mang thẻ bài nhận diện bệnh và hướng dẫn cách chống stress. Khi dùng liều cách ngày thì uống 1 liều duy nhất vào buổi sáng (8-9 giờ) là lúc hormon bài tiết theo nhịp sinh lý cao nhất nên ít ức chế trục dưới đồi - tuyến yên hơn là chia liều nhỏ, uống vào buổi tối.
Trong 6 tháng đầu ngừng Corticoid sau một đợt điều trị dài (hơn 2-3 tuần) với liều dược lý Prednison (hay chất tương đương) > 7,5 mg/ngày) nếu có stress thì phải bổ sung theo cách sau:
. Stress nhẹ (giải phẫu nhẹ): Hydrocortison 100 mg x 2-3 lần/ngày.
. Stress nặng: Hydrocortison 400-500 mg/ngày.
Sau khi qua khỏi cơn cấp phải dùng liều sinh lý thêm 4 tuần nữa.
d- Bệnh Cushing do thuốc: Khi sử dụng GC kéo dài sẽ gây bệnh Cushing như khi có khối u ở vỏ thượng thận. Trong trường hợp đó phải ngừng thuốc theo quy tắc giảm liều từ từ.
e- Bệnh loét dạ dày tá tràng: Loét dạ dày tá tràng ít liên quan đến GC trừ khi phối hợp với NSAIDs thì tai biến cao hơn. Vì vậy khi sử dụng riêng lẻ GC không cần phòng ngừa bằng kháng Histamin H2.
f- Các tai biến khi sử dụng dạng thuốc tại chỗ:
- Trên mắt: gây tăng nhãn áp (thường do dạng thuốc nhỏ mắt, xảy ra thường hơn ở người cận thị hay tiểu đường).
Đục nhân mắt: Nên khám mắt định kỳ trong thời gian sử dụng GC. Không được nhỏ mắt các chế phẩm GC khi bị nhiễm virus hoặc nấm. Cần thận trọng với bệnh nhân nhiễm Herpes simplex mắt vì có thể gây thủng giác mạc.
- GC dạng xịt gây nhiễm nấm candida ở miệng, ho, khó phát âm và khàn tiếng. Để khắc phục nên chọn ống bơm thuốc có kèm thiết bị phụ để thuốc không lắng đọng ở miệng, nhắc bệnh nhân súc miệng sau khi dùng thuốc để tránh tác dụng phụ nói trên.
- Dạng thuốc bôi trên da: GC được dùng trị một số bệnh da như vẩy nến, eczema, bỏng da do mặt trời hay do nhiệt, lichen (lở da), viêm da dị ứng … nhờ GC có tác dụng chống viêm, chống ngứa do dị ứng, giảm ban đỏ, ức chế phân chia tế bào da và biểu bì.
. Tác dụng phụ trên hệ thống do chế phẩm GC bôi ngoài da tiềm lực mạnh: ức chế trục dưới đồi - tuyến yên, hội chứng Cushing, chậm tăng trưởng.
. Tác dụng phụ tại chỗ do GC bôi ngoài da: Teo da (thường gặp ở mặt và quanh miệng), mỏng da, da ửng đỏ hoặc rạn da, có vết bầm và giãn mạch, làm trầm trọng trứng cá đỏ (Rosacea), mất sắc tố da từng phần, che đậy nhiễm khuẩn và xuất hiện nấm da.
. Có sự miễn dịch nhanh (tachyphylaxis): Tức là lúc đầu đáp ứng với GC bôi tại chỗ, sau đó không đáp ứng và tái phát bệnh nhưng thay thuốc khác lại có hiệu quả, vì vậy nên sử dụng thuốc yếu nhất. Các thuốc có tiềm lực cao nhất như Clobetasol 17-propionat 0,05%, Halcinoid dành cho các ca khó chữa (Keloid, sẹo lồi, các dạng lichen khó chữa). Các GC bôi tại chỗ có tiềm lực mạnh gây giảm bệnh nhanh chóng nhưng tái phát nhanh hơn các trị liệu khác và khi tái phát thì nặng hơn tổn thương ban đầu.
7. Chống chỉ định: Không được dùng trị ngứa không do viêm, chữa mụn, trứng cá đỏ, nấm da, bôi chỗ trầy xước.
8. Các nguyên tắc chung sử dụng Glucocorticoid:
- Corticoid chủ yếu trị triệu chứng và có rất nhiều tác dụng phụ khi sử dụng liều cao trong thời gian dài, vì vậy chỉ dùng khi không còn giải pháp nào khác và với liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất (Prednison 5 mg, dưới 1 tuần) nếu có thể được.
- Liều dùng phụ thuộc chỉ định, đường dùng thuốc, mức độ bệnh nặng nhẹ.
. Nếu điều trị thay thế do suy vỏ thượng thận thì dùng liều sinh lý.
. Nếu chỉ định điều trị triệu chứng thì bao giờ cũng bắt đầu với liều hiệu lực thấp nhất rồi tăng dần đến khi đạt yêu cầu giảm đau hay giảm khó chịu được bệnh nhân chấp nhận.
. Nếu điều trị các ca đe dọa tính mạng (cơn hen suyễn, suy thượng thận cấp) thì dùng liều trên sinh lý cao hoặc rất cao đường IV, nhưng khi bệnh nhân đã ổn định thì giảm đến liều tối thiểu có hiệu lực và chuyển sang đường uống.
- Dạng GC tác dụng tại chỗ (bôi trên da, thuốc nhỏ mắt, xịt vào miệng, tiêm vào khớp) ít gây tác dụng toàn thân nên ít gây tai biến nhưng cũng không thể loại trừ hoàn toàn các tác dụng có hại của dạng thuốc này vì còn tùy thuộc vào tiềm lực của chế phẩm, liều dùng, kỹ thuật đặt thuốc, tình trạng chỗ da đặt thuốc …
- Thời gian điều trị là yếu tố quan trọng nhất để tiên đoán độc tính của Corticoid. Ví dụ dùng liều cao (liều trên sinh lý cao) trong thời gian ngắn (dưới 1 tuần) sẽ kiểm soát được bệnh và ít độc tính hơn chế độ liều thấp nhưng thời gian điều trị dài (như dùng Prednisolon 5mg, trên 3 tháng).
- Tai biến cần được phòng tránh khi sử dụng GC là suy vỏ thượng thận. Cách hay nhất để ngừa suy vỏ thượng thận là dùng thuốc liều duy nhất không chia liều nhỏ, buổi sáng (8 giờ sáng), hàng ngày hay cách ngày, chọn loại Corticoid có thời gian tác dụng ngắn hay trung bình, tránh loại tác dụng dài. Nếu thời gian sử dụng dưới 2 tuần có thể ngừng thuốc bất kỳ lúc nào, nếu trên 2 tuần, dù với liều sinh lý, vẫn phải giảm liều từ từ trước khi ngừng thuốc và bắt buộc tiếp tục theo dõi bệnh nhân 1 năm sau khi ngừng thuốc để kịp thời bổ sung Corticoid khi có stress trong khoảng thời gian đó. Sự giảm liều tùy đáp ứng lâm sàng của từng người chứ không có quy tắc chung. Nếu giảm liều quá nhanh có thể làm trầm trọng thêm bệnh, nếu giảm liều quá chậm sẽ gia tăng các tai biến do Corticoid.
- Chế độ liều duy nhất uống buổi sáng mỗi ngày hay cách ngày tuy có làm giảm nguy cơ suy vỏ thượng thận nhưng chỉ nên áp dụng với bệnh nhẹ đã ổn định. Chế độ chia nhỏ liều dùng hàng ngày tuy nhiều khả năng gây suy vỏ thượng thận nhưng hiệu lực cao hơn và kiểm soát bệnh nhanh hơn chế độ liều duy nhất trong ngày.
- Cần cân nhắc khi sử dụng Corticoid trong thời kỳ mang thai. Các Corticosteroid fluor hóa (Fludrocortison, Triamcinolon, Betamethason, Dexamethason) dễ dàng qua nhau thai nên cần được sử dụng thận trọng trong thai kỳ. Trẻ sơ sinh có tiếp xúc Corticosteroid fluor hóa cần được đánh giá về khả năng suy vỏ thượng thận.
- Trong thời gian sử dụng GC cần có chế độ ăn thích hợp như ít đường, mỡ, muối, nhiều ion Kali, calci, protid.
- Ngoài liều dùng và thời gian sử dụng thì tuổi tác và tình trạng bệnh nhân là yếu tố cần thiết để xác định các tác dụng có hại. Chẳng hạn tăng huyết áp do Corticoid hay xảy ra với người cao tuổi và người suy nhược cơ thể. Các bệnh nhân có bệnh mạn tính hoặc dinh dưỡng kém sẽ dung nạp kém với GC do giảm protein gắn GC nên tăng lượng thuốc tự do, vì thế độc tính tăng.
Bất cứ khi nào kê đơn GC cho người bệnh, bác sĩ nên cân nhắc giữa các tác dụng có lợi và độc tính có thể xảy ra của Corticoid
lll CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA CORTICOID
Việc phối hợp thuốc corticoid với các thuốc trị bệnh khác cần hết sức cẩn trọng - vì nếu phối hợp không đúng, thiếu chú ý, vi phạm các điều cấm kỵ - sẽ làm hiệu lực của thuốc phối hợp tăng lên hoặc giảm đi thái quá, gây nên những tác hại, tai biến nguy hiểm cho người bệnh. Dưới dây là một số trường hợp cần lưu ý khi dùng thuốc có phối hợp corticoid.
1. Đối với các corticoid nói chung, bao gồm glucocorticoid dùng theo đường tổng quát, dùng tại chỗ (trong khớp, ngoài da, thụt trực tràng), mineralocorticoid và tetracosactid:
- Với thuốc hạ huyết áp: Làm giảm tác dụng hạ huyết áp, do tác dụng giữ muối - nước của các corticoid.
- Với Digitalin: Sẽ làm hạ Kali huyết, dễ dẫn đến các tác dụng độc hại của Digitalin. Khi phối hợp, phải theo dõi Kali huyết, Amphotericin B..., nếu cần thiết phải kiểm tra điện tâm đồ.
- Với các thuốc gây hạ Kali huyết (lợi tiểu hạ Kali huyết): Làm tăng nguy cơ hạ Kali huyết do cộng hợp tác dụng. Cần thận trọng trong việc phối hợp, theo dõi Kali huyết, điều chỉnh liều lượng điều trị nếu thấy cần thiết.
- Với thuốc gây xoắn đỉnh (amiodarone, astemizole, bepridil, bretylium, disopyramide, erythromycine (I.V), halofantrine, pentamidine, nhóm quinidine, sotalol, sparfloxacine, sultopride, terfenadine, vincamine): Sẽ gây xoắn đỉnh (hạ Kali huyết là yếu tố thuận lợi cho việc xuất hiện xoắn đỉnh, cũng như làm chậm nhịp tim).Do đó:
+ Đối với amiodarone, bretylium, disopyramide, nhóm quinidine, sotalol phải thận trọng khi phối hợp, đề phòng hạ Kali huyết, điều chỉnh liều lượng thuốc nếu thấy cần thiết. Trong trường hợp bị xoắn đỉnh, không được dùng thuốc chống loạn nhịp.
+ Đối với astemizole, bepridil, erythromycin (I.V), halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride, terfenadine, vincamine: Không nên phối hợp, mà sử dụng các thuốc không gây xoắn đỉnh trong trường hợp bị hạ Kali huyết
2/ Đối với Glucocorticoid
2.1. Đối với Glucocorticoid nói chung: Dùng theo đường tổng quát và dùng tại chỗ (trong khớp, ngoài da, thụt trực tràng).
- Với acid acetyl salicylic: Làm giảm salicylat máu trong thời gian điều trị gây nguy cơ quá liều salicylat sau khi ngưng dùng corticoid, do corticoid gây tăng đào thải salicylat.
Do đó phải thận trọng khi phối hợp, điều chỉnh liều lượng acid salicylic trong quá trình phối hợp và sau khi ngừng điều trị bằng thuốc corticod.
- Với thuốc chống đông máu đường uống: Ảnh hưởng đến chuyển hóa của thuốc cũng như của các yếu tố đông máu, gây nguy cơ xuất huyết đặc thù của thuốc corticoid ở niêm mạc đường tiêu hóa, làm giòn tĩnh mạch nếu dùng liều cao hay dài ngày (trên 10 ngày).
- Với Heparin (đường tiêm): Sẽ tăng thêm nguy cơ xuất huyết đặc thù của thuốc corticoid ở niêm mạc đường tiêu hóa, làm giòn tĩnh mạch nếu dùng liều cao hay dài ngày (trên 10 ngày).
- Với Insulin - Metformine - Sulfamid hạ đường huyết: Làm tăng đường huyết và có khi gây nhiễm ceton huyết, do corticoid gây giảm dung nạp glucid. Phải thận trọng khi phối hợp, báo cho bệnh nhân biết trước để tự theo dõi máu và nước tiểu, nhất là trong thời gian điều trị. Nếu cần thiết, phải điều chỉnh liều lượng thuốc chống tiểu đường trong thời gian phối hợp và sau khi ngưng dùng corticoid.
- Với Interferon anpha: Ức chế tác dụng của Interferon anpha. Cần lưu ý khi phối hợp.
- Với các thuốc gây cảm ứng men (Thuốc chống co giật: Carbamazepine, phenobarbital, phenyltoine, primidone, rifampicine): Làm giảm hàm lượng và hiệu lực của corticoid trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan.
Đặc biệt gây hậu quả nghiêm trọng ở bệnh nhân bị bệnh Addison và bệnh nhân ghép cơ quan. Phải thận trọng khi phối hợp, theo dõi lâm sàng và sinh học, điều chỉnh liều corticoid trong thời gian phối hợp và sau khi ngừng dùng thuốc gây cảm ứng men.
- Với Isoniazid: Làm giảm hàm lượng Isoniazid trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan và giảm chuyển hóa glucocorticoid. Cần theo dõi trên lâm sàng và sinh học.
- Với thuốc băng se niêm mạc dạ dày, ruột: Sẽ làm giảm hấp thu glucocorticoid bằng đường tiêu hóa. Do đó cần thận trọng, dùng thuốc băng se niêm mạc cách xa glucocorticoid trên 2 giờ.
- Với vaccin sống giảm độc: Sẽ tạo nguy cơ gây bệnh lan rộng, nguy cơ này tăng cao ở người đã bị suy giảm miễn dịch do một bệnh tiềm ẩn. Cần lưu ý khi phối hợp, tốt nhất là dùng một vaccin mất hoạt tính nếu có (ví dụ trong bệnh viêm sốt bại liệt).
2.2. Riêng với Dexamethason
- Với Praziquantel: Sẽ làm giảm nồng độ Praziquantel trong huyết tương.
2.3. Riêng với Methylpredni-solone (đường tiêm tĩnh mạch)
- Với Ciclosporine: Sẽ làm tăng nồng độ Ciclosporine và Creatinin trong máu do giảm đào thải Ciclosporine ở gan.
2.4. Riêng với Prednisolone
- Với Ciclosporine: Sẽ làm tăng tác dụng của Prednisolone, dạng giống hội chứng Cushing, giảm dung nạp glucid, giảm thanh thải Prednisolone.
3. Đối với Minéralo-corticoid
- Với thuốc gây cảm ứng men: (thuốc chống co giật: Carbamazépine, phenobarbital, phenyltoine, primidone, rifampicine): Sẽ làm giảm nồng độ và hiệu lực của corticoid trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan. Hậu quả đặc biệt nghiêm trọng ở bệnh nhân mắc bệnh Addison và bệnh nhân ghép cơ quan.
Nguồn :European Society of Clinical Pharmacy.
Fb Bs Nguyenquang Trung
