29/09/2017
VAI TRÒ CỦA CURCUMIN NANO TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
(Theo NGND. GS. TS. Đào Văn Phan
Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý - Trường Đại Học Y Hà Nội) - Để hợ trợ tư vấn LH: 0936 221955
===============================================
Bằng sáng chế đầu tiên về curcumin dạng nano được mang mã số EP 103266 A2 ngày 30/5/2001 (Ib-8), và tài liệu nghiên cứu đầu tiên về nano curcumin dành cho mục đích y học được công bố vào năm 2005.
Kể từ đó là sự bùng nổ các nghiên cứu và bằng phát minh về nano curcumin (năm 2005 có 18 bằng thì đến năm 2010 đã lên đến gần 100). Để đánh giá tiềm năng ứng dụng của curcumin dạng nano trong lĩnh vực y học, 254 bằng phát minh có liên quan đã được phân tích, cho thấy 24% bằng liên quan đến điều trị ung thư, sau đó là các bệnh tim mạch 13%, các chứng viêm 12%, bệnh tiểu đường 11%, bệnh khớp 10% và bệnh tiêu hóa 9%…
Cây nghệ (Curcuma longa) được dùng trong chế biến thực phẩm của Ấn Độ và các dân tộc Châu Á từ hàng nghìn năm trước công nguyên. Theo y học phương Đông, nghệ có tác dụng làm lành vết thương, chữa các chứng viêm loét, đau dạ dày, giải độc gan, vàng da, hoạt huyết, làm tan máu ứ, giúp co hồi tử cung sau sinh…
Năm 1815, Vogel & Pelletier đã phân lập được hoạt chất của nghệ và đặt tên là Curcumin, chiếm 2-5% trong nghệ. Gần 100 năm sau, năm 1910, Milobedzka và cs mới xác định được curcumin là polyphenol kỵ nước có cấu trúc diferuloylmethan. Curcumin thương phẩm là một hỗn hợp gồm 77% diferuloylmethan, 18% demethoxycurcumin và 5% bisdemethoxycurcumin.
Nhiều nghiên cứu trong vài thập kỷ gần đây cho thấy polyphenol có nhiều tác dụng sinh học rất quý như tác dụng chống oxy hóa (anti-oxydant), kháng viêm, chống nhiễm khuẩn, chống nấm, chống ký sinh trùng, và đặc biệt là chống ung thư. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã rất nhanh chóng chuyển sự chú ý sang curcumin. Sơ đồ dưới đây cho thấy sự bùng nố của các bài báo khoa học và các bằng phát minh về curcumin trên thế giới từng 5 năm một, từ 1965 cho tới 2011.
Có thể viện dẫn ra đây những tác giả đầu tiên đã nghiên cứu trên thực nghiệm để chứng minh tác dụng điều trị của curcumin, đó là tác dụng chống tăng đường huyết (Srinivasan, M. 1972), tác dụng chống viêm (Srimal, R.C. 1973), tác dụng chống oxy hóa (Sharma, O.P. 1976), tác dụng chống thấp khớp (Deodhar, S.D. 1980), tác dụng bảo vệ gan (Kiso, Y. 1983), tác dụng chống ung thư (Kuttun. R. 1985), tác dung ức chế tắc mạch (Srivastava, R. 1995), tác dụng phòng nhồi máu cơ tim (Diksh*t, M. 1995), tác dụng kháng khuẩn (Jordan, W.C. 1996), tác dụng bảo vệ thận (Venkatesan, N. 2000), tác dụng chông việm loét dạ dày (Ronita De, 2009) v.v…
Vì curcumin có một số nhược điểm về sinh khả dụng như ít tan trong nước, khó được hấp thu, dễ bị thải trừ nên các nhà khoa học đã sản xuất curcumin dưới dạng nano, là dạng tiểu phân có kích thước khoảng 100 nanomet (1 nm = 1.10-9 m) (xin xem thêm phần sau).
Bằng sáng chế đầu tiên về curcumin dạng nano được mang mã số EP 103266 A2 ngày 30/5/2001 (Ib-8), và tài liệu nghiên cứu đầu tiên về nano curcumin dành cho mục đích y học được công bố vào năm 2005 [ Li L và cs: Cancer 2005,104(6),1322-1331]. Từ đó là sự bùng nổ các nghiên cứu và bằng phát minh về nano curcumin: năm 2005 có 18 bằng thì đến năm 2010 đã lên đến gần 100. Để đánh giá tiềm năng ứng dụng của curcumin dạng nano trong lĩnh vực y học, 254 bằng phát minh có liên quan đã được phân tích, cho thấy 24% bằng liên quan đến điều trị ung thư, sau đó là các bệnh tim mạch 13%, các chứng viêm 12%, bệnh tiểu đường 11%, bệnh khớp 10% và bệnh tiêu hóa 9% …
Phân tích riêng về 24% các bằng liên quan đến ung thư thì thấy trong đó, 16% là điều trị ung thư vú, 10% là u hắc tố, 10% là ung thư tuyến tiền liệt, 10% là ung thư phổi, 9% là ung thư máu …
Bài này xin chỉ nói về tác dụng chống ung thư của curcumin và nano curcumin.
1. Đích tác dụng phân tử của curcumin
Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy trong bất kỳ một loại ung thư nào đó, có 300-500 gen bình thường đã bị biến đổi. Vì thế ung thư được đặc hiệu bởi sự rối loạn điều hòa thông tin trong tế bào ở nhiều bước khác nhau, nhưng phần lớn các thuốc hóa trị ung thư lại chỉ tác dụng điều biến đến một mục tiêu (mono target) nên hiệu quả kém. Nhiều hoạt chất có nguồn gốc thực vật có tác dụng trên nhiều mục tiêu (multitarget), lại không quá đắt và an toàn hơn đã và đang hấp dẫn các nhà nghiên cứu, trong đó, đứng đầu là curcumin.
Curcumin là một phân tử rất đa hướng, có tác dụng điều biến trên rất nhiều mục tiêu, bao gồm:
- Hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NF-kB (Nuclear factor-kappa B), STAT3 (signal transducers and activators of transcription), PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)…
- Điều biến các kinase (EGFR, ERK, JAK), các cytokin (TNF, IL, MIP), các enzym (MMP, iNOS, ATPasa) và các yếu tố phát triển (EGF, NGF, HGF).
Nhờ những tác dụng đó, curcumin đã ức chế sự tăng sinh và di căn của tế bào ung thư, đồng thời gây ra cái chết theo chương trình (apoptosis).
2. Tiềm năng chống ung thư của curcumin
Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng trong hơn 2 thập kỷ qua đã cho thấy curcumin có tác dụng đầy hứa hẹn trong điều trị và dự phòng nhiều loại ung thư khác nhau như ung thư vú,, ung thư dạ dày-ruột, ung thư gan, tụy, ung thư đại trực tràng, ung thư đường sinh dục-tiết niệu, ung thư máu…
Dưới đây xin điểm qua một số ung thư chính.
2.1. Ung thư vú
- Một số nghiên cứu đã mô tả tác dụng chống ung thư vú của curcumin trên các dòng tế bào ung thư của người loại phụ thuộc, không phụ thuộc hormon và trên tế bào đa kháng thuốc. Một số cơ chế tác dụng của curcumin đã được đề xuất là: ức chế receptor aryl hydrocarbon, ức chế hoạt tính của tyrosin kinase, các enzym COX-1, COX-2, ức chế yếu tố phát triển nội mác mạch (VEGF), ức chế yếu tố phát triển nguyên bào sợi cơ sở (b-FGF)…
- Một số nghiên cứu in vivo lại thấy tác dụng dự phòng ung thư vú của curcumin. Tiêm màng bụng cho chuột cái curcumin 100-200 mg/kg hoặc cho chuột ăn với chế độ 8-16 g/kg curcumin/ngày đã dự phòng được một cách có ý nghĩa ung thư vú gây ra do 7,12-dimethylbenzanthracen (DMBA) so với lô chuột không dùng curcumin. Goel A. và cs (2007) cũng chứng minh tác dụng dự phòng của curcumin với ung thư vú do chiếu tia gamma trên chuột cống. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên chuột còn cho thấy tác dụng ngăn cản di căn vào phổi của ung thư vú: cấy tế bào ung thư vú vào chuột nhắt, sau 35 ngày thấy 100% chuột đều có di căn vào phổi; trong khi ở nhóm cho ăn chế độ chỉ có 1% curcumin thì 21% không có di căn.
2.2. Ung thư dạ dày
Cho chuột nhắt chế độ ăn có 2-5% curcumin, hoặc cho uống curcumin 2 tuần trước, trong và sau khi gây ung thư dạ dày bằng benzopyren đã cho thấy tác dụng ức chế rất có ý nghĩa hiệu quả gây ung thư của benzopyren. Aggarwal B.B. và cs (2007) đã chứng minh tác dụng chống ung thư tá tràng thực nghiệm trên chuột nhắt và ung thư dạ dày thực nghiệm trên chuột cống của curcumin.
2.3. Ung thư gan
Nhiều nghiên cứu trên tế bào ung thư gan người đã phát hiện thấy curcumin làm gián đoạn chu kỳ tế bào, có tác dụng độc tế bào (cytotoxic), chống sự tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Phối hợp curcumin và cisplatin hoặc doxorubicin có tác dụng hiệp đồng kháng u ( Vietri M. và cs. 2003; Chen Y.N. và cs. 2003; Aggarwal B.B. 2007). Cho chuột nhắt dùng curcumin 100- 200 mcg/kg trong 20 ngày liền sau khi cấy tế bào ung thư gan vào dưới da thì thấy curcumin không ảnh hưởng đến sự phát triển của u tại nơi cấy, nhưng đã ức chế rõ rệt sự di căn vào gan (Aggarwal B.B. và cs 2003).
Một nghiên cứu nhỏ trên 12 bệnh nhân có ung thư ruột kết-trực tràng di căn vào gan cho uống curcumin 450-3600 mg/ngày trong 1 tuần trước khi phẫu thuật, thấy nồng độ curcumin trong mô gan chưa đủ gây ra tác dụng dược lý. Có thể là curcunin đã bị chuyển hóa mạnh ở ruột (Aggarwal B.B. và cs. 2007) nên không tới được gan.
2.4. Ung thư tụy
Nhiều nghiên cứu cho thấy curcumin có tác dụng kháng nhiều dòng tế bào ung thư tụy của người theo nhiều cơ chế, như ức chế farnesyl protein transferase NF-kB, IL8, COX-2,EGFR … (Wang W. 1999; Khanbolooki S. 2006; Kamohara H. 2007.
2.5. Các loại ung thư khác
Rất nhiều nghiên cứu thực nghiệm in vitro, in vivo trên các dòng tế bào khác nhau của ung thư ruột, ung thư tiết niệu sinh dục (bàng quang, thận, tuyến tiền liệt buồng trứng, tử cung), ung thư phổi, máu… đã được công bố đều chứng minh tác dụng chống ung thư của curcumin theo nhiều cơ chế khác nhau như đã thấy với các loại ung thư đã kể trên.
Tóm lại, tác dụng chống ung thư của curcumin là do ức chế được sự tăng sinh và sự di căn của tế bào u thông qua điều hòa các yếu tố dịch mã khác nhau, các yếu tố phát triển, các cytokin gây viêm, các proteinkinase và một số enzym khác. Ngoài ra, curcumin còn gây chết tế bào theo chương trình .
3. Tác dụng làm giảm các triệu chứng ung thư của curcumin
Bệnh nhân bị ung thư phải chịu đựng nhiều triệu chứng liên quan đến bệnh và cả đến các cách điều trị (hóa trị-xạ trị) như đau do bệnh lý thần kinh, trầm cảm, mệt mỏi, giảm cảm giác ngon miệng, mất ngủ. Tất cả những triệu chứng đó đều có liên quan đến các yếu tố thúc đẩy viêm như NF-kB, TNF, IL-1, IL-6 (Cleeland C.S. 2003; Chen H.W. 2004). Curcumin ức chế được hoạt tính của các yếu tố trên nên có thể chống được các triệu chứng do ung thư và hóa trị- xạ trị gây ra. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên súc vật đã khẳng định điều này (Sharma S. 2006; Xu X. 2005; Maes M. 2007; Davis J.M. 2007).
4. Ứng dụng curcumin trên người – Nano curcumin
4.1. Nghiên cứu thăm dò
Trong y văn thế giới hiện nay, hầu như curcumin đã được coi như một phân tử tuyệt vời trong số các hợp chất thiên nhiên có tác dung chống ung thư. Sau gần 20 năm nghiên cứu thực nghiệm đã khẳng định được tác dụng chống ung thư của curcumin. Nhiều thử nghiêm lâm sàng thăm dò trên bệnh nhân cũng cho thấy những tiềm năng đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư của curcumin. Tuy nhiên yếu tố cản trở lớn nhất khi áp dụng trên người là curcumin rất ít tan trong nước (nồng độ tan tối đa là 0,0004 mg/mL ở pH 7,3) nên sinh khả dụng rất thấp (một số thử nghiệm lâm sàng cho người tình nguyện uống curcumin đến 12g/ngày thì mức curcumin trong máu chỉ đạt được ≤ 130 nM –Vareed S.K. 2008), mặt khác curcumin còn bị chuyển hóa nhanh trong gan và bị thải trừ qua phân. Để vượt qua trở ngại này, nhiều biện pháp đã được đề xuất và thử nghiệm như bổ sung chất phụ trợ piperin để giảm sự giáng hóa của curcumin trong ruột; dùng dạng curcumuin liposom; dùng dạng phức hợp phospholipid; tạo phức chelat với kim loại; sản xuất curcumin dưới dạng tiểu phân nano có kích thước từ 10 đến 200 nm (1 nm= 10-9 m). Trong số các biện pháp trên, nanocurcumin được đánh giá là có hiệu quả nhất.
- Yin-Meng Tsai (2011) nghiên cứu so sánh động học của curcumin thường và nanocurcumin trên chuột cống đã cho thấy nồng độ dạng nano trong gan, lách, phổi, thận đều cao hơn curcumin thường. Nồng độ dưới đường biểu diễn (AUC), thời gian bán thải và thời gian lưu giữ nanocurcumin trong mô đều tăng. Nanocurcumin qua được hàng rào máu-não và tập trung nhiều ở vùng hồi hải mã, vỏ não.
- Murali M.Y. và cs (2013) đã đánh giá hiệu quả điều trị in vitro và in vivo của nanocurcumin trên tế bào ung thư tụy của người cho thấy nanocurcumin đã ức chế sự tăng sinh và tạo quần thể của tế bào ung thư, ức chế sự phát triển của khối u dị ghép trên chuột nhắt và kéo dài thời gian sống thêm của chuột, không thấy biểu hiện độc tính của nanocurcumin. Sinh khả dụng của dạng nano đã vượt 2,5 lần dạng curcumin thường.
- Trong điều trị ung thư buồng trứng, thường dùng dẫn xuất platin (cis platin, carboplatin) và taxan, nhưng độc tính thường cao và hay có kháng thuốc. Một chiến lược để cải thiện hiệu quả và giới hạn độc tính của cisplatin và cả chiếu xạ là dùng các hoạt chất thiên nhiên từ dược liệu như quercetin, xanthorrhizol, gừng, chè xanh, nghệ… Trong số đó, polyphenol của nghệ (curcumin) được đặc biệt quan tâm vì có hoạt tính dự phòng và điều trị thông qua nhiều cơ chế đã được chứng minh và không có độc tính khi dùng tới liều 12 g/ngày. Murali M.T. (2010) nhận thấy trên tế bào ung thư buồng trứng đã kháng cisplatin nếu được điều trị trước bằng curcumin thì sẽ tăng nhạy cảm với cisplatin, liều cisplatin thấp hơn 10 lần so với điều trị bằng một mình cisplatin.
- Francesca Milano (2013) nhận thấy nanocurcumin thâm nhập đươc vào cả dòng tế bào lành và dòng tế bào ung thư carcinom thực quản, tuy nhiên lại chỉ ức chế mạnh sự tăng sinh của dòng tế bào bệnh, chứng tỏ tác dụng đặc hiệu của nanocurcumin trên ung thư. Ngoài ra còn làm tăng đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào T lympho.
4.2. Việt Nam lần đầu tiên sản xuất thành công Nano Curcumin
Tại Việt Nam, rất nhiều các nhà khoa học tại các trung tâm nghiên cứu lớn cũng đang tiến hành thử nghiệm để chế tạo vật liệu Nano Curcumin từ củ nghệ vàng như Viện hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Viêt Nam (Viện HLKHVCNVN), Trung tâm nghiên cứu triển khai Khu công nghệ cao TP.HCM, Đại học Dược Hà Nội. Trong đó Nano Curcumin của viện hóa học là đề tài đầu tiên được ứng dụng công nghệ nano vào bào chế các dược phẩm và thực phẩm chức năng, giúp phòng ngừa và điều trị hiệu quả các bệnh mạn tính, nan y
PGS.TS. Phạm Hữu Lý, chủ tịch hội đồng khoa học Viện hóa học - Viện HLKHVCNVN, chủ nhiệm đề tài cho biết “Nano Curcumin do viện sản xuất có kích thước 50-70nm, độ tan trong nước đạt 10%, hấp thu tới 95%, mang lại hiệu quả gấp hàng chục lần Curcumin thường”
Bước đầu, nguồn nguyên liệu Nano Curcumin do viện sản xuất đã được nghiên cứu tại Trung tâm ung thư thực nghiệm, ĐH Quốc Gia HN. Trên mô hình nuôi cấy tế bào, H.T.Mỹ Nhung (2013), đã cho thấy nano curcumin có khả năng xâm nhập tốt vào tế bào ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư phổi, ức chế sự tăng trưởng của tế bào, kìm hãm sự phát triển của khối ung thư nuôi cấy với nồng độ thấp hơn nhiều lần so với curcumin.
Hiện nay, nguồn nguyên liệu Nano Curcumin đã được chuyển giao cho công ty dược trung ương sản xuất thành công viên nang mềm CumarGold
4.3. Nhận xét và triển vọng
Với những thực nghiêm trên các dòng tế bào ung thư, điều trị các loại ung thư thực nghiêm trên súc vật và điều trị thăm dò trên bệnh nhân mắc một số ung thư trong hơn 20 năm qua, các nhà nghiên cứu trên thế giới đã rút ra được những nhận xét sau:
- Curcumin có tác dụng dự phòng và điều trị nhiều lọai ung thư với nhiều đích phân tử tác dụng: làm giảm và ức chế hoạt tính của yếu tố nhân NF-kB, gây chết tế bào theo chương trình, làm giảm sự tăng sinh, giảm di căn và xâm nhập của tế bào ung thư, làm giảm tạo tân mạch nên kìm hãm sự phát triển khối u.
- Curcumin làm tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với hóa trị/xạ trị nên khi phối hợp sẽ làm giảm được liều hóa trị/xạ trị, giảm được độc tính thuốc.
- Curcumin làm giảm một số cytokin thúc đẩy viêm như TNFa, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12 nên làm giảm được các triệu chứng của ung thư cũng như các tác dụng không mong muốn của hóa trị/xạ trị, như đau thần kinh, trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, giảm sự ngon miệng.
- Curcumin được dung nạp tốt, uống đến 12g thậm chí 20g/ngày vẫn không thấy biểu hiện độc. Người bệnh chỉ thấy khó uống vì vị khó chịu, buồn nôn.
- Ngoài những ưu điểm cơ bản trên, một cản trở chính làm hạn chế hiệu quả điều trị của curcumin là tính khó tan trong nước nên ít được hấp thu, sinh khả dụng thấp. Đã có nhiều biện pháp để khắc phục nhược điểm này, trong đó, sản xuất curcumin dưới dạng nano là đang được quan tâm hơn cả. Nanocurcumin có sinh khả dụng ở chuột cống và người gấp 30 lần curcumin. Nanocurcumin thâm nhập được vào trong tế bào và có tác dụng đặc hiệu kìm hãm tế bào ung thử. Dạng nano có kích cỡ 2-4 nm còn có thể thâm nhập được vào tế bào vi khuẩn, nấm, phá vỡ màng tế bào.
Nanocurcumin là dạng hoạt chất thiên nhiên có nhiều triển vọng trở thành thuốc dự phòng và điều trị ung thư trong những năm tới.
4.3. Những vấn đề tiếp theo
- Sử dụng kỹ thuật nano để sản xuất và chọn lựa nanocurcumin có kích cỡ 10-200 nm đã tạo ra một dạng thuốc mới làm cho curcumin có thể thâm nhập được vào trong tế bào ung thư, gây được hiệu quả điều trị tốt.
- Nghiên cứu kết hợp nano curcumin với các thuốc chống ung thư, tạo ra các dạng thuốc giải phóng tại đích tác dụng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Altaf S. Darvesh et al. Curcumin and liver cancer : a review. Curr Pharm Biotech., 2012, 13, 218-228.
2. Francesca M. et al. Nano-curcumin inhibits proliferation of esophageal adenocarcinoma cells and enhances the T cells mediated immune response. Frontiers in oncology., May 2013, vol 3, art 137, 1-11
3. Liu J. et al. Recent progress in studying curcumin and its nano-preparations for cancer therapy. Cur Pharm Des , 2013, 19(11), 1974-93.
4. Mehdi Shakibaei et al. Curcumin enhances the effect of chemotherapy against colorectal cancer cells by inhibition of NF-kB and Src protein kinase signaling pathways. Plos one, Feb 2013, vol 8, issue 2, eS7218.
5. Murali M.Y. et al. Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cells growth. J Ovar Res., 2010, 3:11
6. Murali M. Y. et al. Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer. Drug Disc Today. 2012, vol 17, No 1/2, 71-80
7. Preetha Anand et al. Curcumin and cancer: An “old- age” disease with an “age- old” solution. Cancer Letters 2008, 267, 133-164.
